美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心McGovern医学院Vivian L. Smith神经外科部的Eun S. Park等在小鼠实验模型研究过度激活的内皮细胞KRAS基因引发脑动静脉畸形，结果发表在2021年3月的《Annals of Neurology》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Park ES, et al. Ann Neurol. 2021 May;89(5):926-941. doi: 10. 1002/ana.26059. Epub 2021 Mar 22.】
脑动静脉畸形（bAVM）是儿童和年轻人发生出血性卒中和神经功能障碍的主要原因。95%以上的bAVM呈散发性，无家族史，发病机制未知；目前无有效的药物治疗，因此给治愈带来困难。在癌症研究中，经常观察到KRAS基因突变；KRAS基因属调节细胞功能的RAS蛋白亚家族；KRAS的突变、过度激活下游信号可导致细胞生长和分裂异常。最近，有报道称60%的散发性bAVM患者手术切除的畸形血管团中发现体细胞激活KRAS突变，包括KRAS p.Gly12Val（KRASG12V）。也有研究报告在部分散发的bAVM患者内皮细胞上检测到KRAS突变。由此认为，KRAS突变可能与bAVM的发生相关。美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心McGovern医学院Vivian L. Smith神经外科部的Eun S. Park等在小鼠实验模型研究过度激活的内皮细胞KRAS基因引发脑动静脉畸形，结果发表在2021年3月的《Annals of Neurology》在线。研究者给5周龄小鼠静脉注射新的靶向脑血管内皮的腺相关病毒（AAV-BR1）；8周后，通过组织学和分子学观察bAVM的形成及其特征。同时，采用曲马替尼抑制KRAS下游信号表达，进一步分析AAV-BR1对bAVM发生的诱导过程。实验结果发现，病毒介导的KRAS过表达参与bAVM的形成，这一现象在大动脉瘤的发生中尤其明显（图1）。
图1. 注射AAV-BR1-KRASG12V 9周后的大脑图像，显示缠结和扩大的脉管系统、供血动脉（FA；红色细箭头）或引流静脉（DV；黄色粗箭头）。从不同方向（背侧、腹侧、背侧和侧向）进行观察，并与小鼠血管图谱中正常血管解剖结构相比。实验动物bAVM形成模型中，伴有局灶性血管生成、脑出血、血管成分改变、神经炎症和感觉/认知/运动功能受损等现象，同临床接近。临床取得的病理标本，其KRAS过表达也跟动物实验基本一致。研究者利用曲马替尼阻断KRAS下游的MEK/ERK途径可以有效抑制bAVM的生长。作者最后指出：KRAS突变可能通过MEK/ERK途径促进bAVM的发生和发展。该研究提供的新bAVM小鼠模型，也有助于为bAVM患者制定治疗策略。
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