图文 | 杨鹤
写在前面：
“我应该思考人的行为和渴望……就像我研究直线、平面和空间一样。”
——巴鲁赫·斯宾诺莎，《伦理学》（1677）
2021年的一个夏夜，物理系的比尔·希恩斯同学盯着电脑上一篇热乎乎的文献，再次对自己没选择神经科学专业产生了质疑。21世纪的神经科学领域可谓是精彩纷呈：从细胞的基因表达到电活动，从神经元的一次次放电到在显微镜下如繁星闪烁的神经环路，从环路机制到人的情感、思想和行为，不同尺度下的研究都在如火如荼的进行着。每时每刻，新的发现似乎都在世界上的某个角落诞生。由于希恩斯发现量子力学作业实在是太简单，他便把大部分课余时间花在跟进神经科学研究上。当然希恩斯也意识到，他对神经科学与日俱增的热情或许也要归功于他的新朋友——山杉惠子。
危机纪元205年，山杉惠子与希恩斯在联合国
（图片来源：《我的三体：章北海传》）
正想着惠子，希恩斯便接到了她的语音请求。他毫不迟疑地按下接听。
“比尔？”惠子听起来很激动，“我发你的那篇由Seo等人发表在Neuron上的文章看了吗？”
“你是说5分钟前刚发的那篇‘A locus coeruleus to dentate gyrus noradrenergic circuit modulates aversive contextual processing’？请不要高估我的阅读速度啊。”
“哈哈不好意思了，可是我等不及要找你讨论了。你知道的，我对于有关情感和记忆的研究一向最感兴趣, 这次的新发现可是找到了调控恐惧记忆泛化的新环路哦！”
“哦？所以呢？”
“咳，我再给你强调一下记忆研究的重要性吧。我知道你当初对神经科学感兴趣是为了像什么‘思想的本质是什么’之类的高大上问题。可是你有没有考虑过，记忆正是我们理解人脑那些高级功能的关键一环！想想我们的感观信息进入到大脑中，都需要某种形式的记忆存储和提取来帮助处理这些信息。最终，处理结果会输出为某种情绪、想法、或者行为……”
“我想我猜到你的意思了，就像任何软件的运行都会占用计算机的内存一样。”
“Bingo，所以我们需要先知道这个存储系统是什么样的，以及信息是如何出入你大脑中的这个存储系统，才能明白‘软件’都是如何编写运行的！”
“有道理，那现在对于记忆的研究进行到哪一步了呢？”
“在单细胞层面上对神经环路的研究可谓是现在最热门的了。有不少人猜想，像意识、记忆这样的功能都会依赖于特定的神经环路，因而大家都在积极寻找这样的环路并研究其中的机制。之前的很多研究就揭示了皮层、海马以及杏仁核内部一些参与恐惧记忆形成或者消退的某个细胞或者某群细胞[2, 3]。”
“有意思，我想这方面研究的增长也离不开光遗传学和显微镜技术的发展吧？”
佩戴光纤的小鼠
“哈哈，比尔可以啊，就知道你在我面前一直装小白。没错，光遗传和化学遗传等技术的发展让我们实现了对单个或者多个神经元活动的控制；而钙成像技术让我们能精准观测到它们。比如新发给你的这篇文章，就是使用了光遗传手段刺激或抑制了小鼠蓝斑核（LC）投射到海马齿状回（DG）的神经元，并通过化学遗传和Miniscope神经成像结合的方式揭示了这个环路对记忆泛化的调控。”
“等一下，研究记忆要关注海马这个好理解，不过LC我记得是脑干中控制人清醒状态的核团，会分泌去甲肾上腺素NE。怎么也管着记忆了？”
“嗯，不是管，这是情感对于记忆的调控啊！恐惧和焦虑时，LC会加倍分泌去甲肾上腺素（NE）。而正是LC中这些NE神经元对海马的齿状回有着密集的投射。”
图1. 海马中光敏感蛋白的表达与从LC到DG的病毒逆向示踪[1]
“齿状回？”
“是啊，齿状回就是图1中的DG部分。DG主要负责对事物间的细微差别的区分，因此也参与记忆的泛化现象[4]。说到泛化，创伤性应激后遗症你知道吧？”
“PTSD？当然知道。一朝被蛇咬，十年怕井绳嘛！哦，是不是PTSD病人是将所经历的创伤记忆过度泛化了，才特别容易受到惊吓的？”
“没错。其实正常的泛化能帮助我们整合信息的，只是过度的泛化才会导致PTSD的症状。而这篇文章中发现的机制能将创伤和记忆泛化在环路层面上联系在一起。简而言之，焦虑恐惧会增加LC的NE神经元发放，而通过LC对DG的投射，这种发放刺激将会降低DG神经元“找不同”的能力，进而导致记忆泛化。”
“哦？看来重点还是在DG部分的微环路上啊！DG神经元‘找不同’的能力又是从何而来呢？”
“问的问题如此关键而刁钻，看来你没读完文章啊！”
“是没有，你帮我顺一遍吧。”
“行，那我就简单一说。他们观测记忆泛化的方式是将小鼠持续9天每天放在两种相似的场景A和B下，并对A中的小鼠进行电击，之后测量”僵直“率作为它恐惧程度的体现。很明显，记忆泛化的小鼠在AB场景中都会害怕，而没有泛化的小鼠则只会害怕A场景。使用光遗传刺激LC-DG环路时，小鼠出现了记忆泛化现象；抑制该环路时记忆泛化就消失了。正如你问的，重点在于DG神经元是如何管控记忆泛化的。于是研究者采用了miniscope显微镜观察记录了DG区域几百个神经元的活动，并把根据它们发放的规律划分成A场景神经元，B场景神经元和无关神经元。你看图2，正常情况下随着训练，B场景神经元的个数和活动都在持续增强，就像DG神经元们变得有条理了。但是当使用化学遗传刺激LC-DG环路时，小鼠出现了记忆泛化，而DG中的神经元也失去了先前那种在场景选择上对B场景逐渐建立的青睐，没有了功能上的动态变化。”
图2. 海马齿状回的不同神经元在不同场景下特定发放[1]
“对安全的场景有选择性？有点意思。不过这好像仍无法解释太多。”
“这确实只是一个初步的观察结果，不过研究者还进一步找出了DG中具体受LC输入调控的神经元类型：表达β-肾上腺素能受体的抑制性中间神经元。”
“哦？怎么做到的？”
“刺激环路时产生的记忆泛化现象可以通过β-肾上腺素受体拮抗剂抵消，这就说明β-受体在其中的决定性因素了。然后还是通过光遗传手段让兴奋性或者抑制性神经元分别表达光敏感β-受体，来有针对性的刺激这些不同的DG神经元。最终的发现就是抑制性中间神经元经过类似LC-DG环路那样的NE神经调节后，能产生记忆泛化，而针对兴奋性神经元的调节则对行为没有显著影响。”
“好吧，看来我要学的还有很多。不过有一点我注意到了，这个发现是不是说明我们或许可以通过去甲肾上腺素相关的药物去调控记忆泛化呢？”
“没错啊，这或许可以成为治疗PTSD的潜在手段。不过说实话，针对环路的研究真正吸引我的不是这些。”
“你是说这些研究的意义不在于帮助病人？”
“不是，或者说神经科学的意义不仅仅是。比尔，其实你是明白的吧。神经科学有一个更辉煌的前景。今天我们调控了一只小鼠的记忆，明天呢？”
“人的思想？”
“有点远。”
“哈哈哈哈，是有点扯吧。”
一阵诡异的沉默，突然惠子又开口了，“比尔，你真的在神经科学上很有天分，又有那么扎实的物理和数学基础。自从上次我的导师跟你请教了三体问题他就一直对你念念不忘。你真的不考虑来东京跟我一起做神经科学研究吗？”
“好啊，其实我也正有此意呢。“
“啊？真的？你认真的？太好啦哈哈哈！”
“嗯，到时候陪你一起去看星星。”希恩斯微笑着说。年轻的他还不知道，在地球另一端中国的土地上，有个叫叶文洁的人，也很喜欢看星星。而命运的交织和震荡似乎就在选择的那一刻，发放了。
此文献给所有奋斗在科研一线的三体粉丝
希恩斯与章北海
（图片来源：《我的三体：章北海传》）.
参考文献
[1] Seo, D.O., et al., A locus coeruleus to dentate gyrus noradrenergic circuit modulates aversive contextual processing. Neuron, 2021.（原文）
[2] Fenster, R.J., et al., Brain circuit dysfunction in post-traumatic stress disorder: from mouse to man. Nature Reviews Neuroscience, 2018. 19(9): p. 535-551.
[3] Zhang, X., J. Kim, and S. Tonegawa, Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory. Neuron, 2020. 105(6): p. 1077-1093.e7.
[4] McHugh, T.J., et al., Dentate gyrus NMDA receptors mediate rapid pattern separation in the hippocampal network. Science, 2007. 317(5834): p. 94-9.
复旦大学脑科学转化研究院
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