肥胖已经成为了全世界的公共卫生问题。肥胖引起的血管功能障碍是导致死亡风险增加的主要因素[1]。肥胖往往导致大血管损伤、动脉粥样硬化、动脉高血压等疾病[2]。在糖尿病和肥胖中，微血管不稳定以及新生血管形成是器官衰减以及残疾风险增加的主要原因[3]。高脂饮食会引起下丘脑血管重塑，肥胖患者的微血管和大血管异常会导致慢性高血压，但其潜在的病理机制仍不清楚。
瘦素是由脂肪细胞分泌的一种激素，对人体会产生许多生物学作用。瘦素与其受体基因的突变可以导致病理性肥胖，血清瘦素浓度与肥胖程度呈正相关。肥胖症患者一般伴有“瘦素抵抗”和高瘦素血症，同时伴有高血压及其他血管病理性紊乱。肥胖相关的高瘦素血症是如何促进高血压产生的机制有待解析。
2021年5月4日，德国慕尼黑的亥姆霍兹研究中心（Helmholtz Zentrum）Cristina García-Cáceres课题组联合Matthias H. Tschop等研究人员在《Cell Metabolism》期刊上发表了其最新研究“Obesity-associated hyperleptinemia alters the Gliovascular interface of the hypothalamus to promote hypertension”，阐述了肥胖相关的血清高瘦素水平介导的下丘脑胶质细胞—血管相互作用促进高血压的机制。研究人员通过各种饮食模型首次解析了高脂高糖饮食引起的肥胖的血管再生的机制，即瘦素信号通路下游的HIF1α﹘VEGF信号促进了微血管的重塑，本研究证明了下丘脑星形角质细胞在肥胖相关高血压代谢中的作用。为研究和发现肥胖导致的高血压提供了理论基础。
研究人员通过对小鼠实行20周的高糖高脂饮食发现小鼠下丘脑微血管发生病变，而且这一病变先于全身性高血压而发生。对体重正常的小鼠进行高脂高糖饮食喂养5天养就能损害其外周葡萄糖糖耐量，但下丘脑血管密度没有明显变化。链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病的非肥胖小鼠模型长期严重高血糖仅导致轻微的下丘脑新生血管化倾向，与慢性高糖高脂饮食喂养带来的变化相比幅度小很多，说明葡萄糖代谢受损不是下丘脑血管重塑的主要原因。对正常小鼠高脂高糖饮食15天后，发现小鼠下丘脑血管开始增生，VEGF是高脂高糖喂养引起的代谢变化中升高最强烈的信号，与瘦素水平的升高同时发生。虽然下丘脑血管新生不受血糖水平升高的影响，但是它与下丘脑促血管生成的基因表达升高显著相关，与高糖高脂饮食引起的体重增加以及循环瘦素水平的升高密切相关。
接着，研究人员探索了饮食干预是否可以逆转小鼠下丘脑血管新生。将小鼠进行正常饮食5周发现正常饮食可以逆转下丘脑血管轮廓，使其恢复到对照组水平。进一步研究发现，下丘脑血管密度与肥胖程度之间具有强正线性相关关系（r2=0.8046）。通过对比多种饮食小鼠模型发现高糖高脂饮食小鼠的VEGF+细胞的数量和血清瘦素水平最高，而饮食限制的小鼠在体重减轻后可以逆转下丘脑微血管网络再生。循环瘦素水平的变化和下丘脑血管生成的程度相关。大脑中的瘦素信号是下丘脑新生血管形成的驱动因素，而不是肥胖本身。通过对小鼠进行高糖高脂饮食或外源性输入瘦素发现中枢瘦素输入可以导致血管再生。
研究人员进一步检验了体重减轻后血管和VEGF表达的正常化是否是由高瘦素血症而不是肥胖本身引起的，发现瘦素信号，无论肥胖程度如何，都是驱动HIF1a-VEGF信号上调和过度血管化的决定性因素，尤其是在肥胖小鼠的下丘脑，而下丘脑星形胶质细胞是高糖高脂饮食诱导VEGF的主要细胞来源，其瘦素受体调节高瘦素血症时VEGF的产生，由星形胶质细胞来源的VEGF促进下丘脑微血管的动态重建。进一步研究证明阻断HIF1a或VEGF在星形胶质细胞中的表达可预防饮食性肥胖患者的动脉高血压和交感神经功能亢进。高血压本身不会引起下丘脑血管生成，高脂高糖饮食会引起下丘脑血管生成。
总结：
微血管和大血管系统的病理学是代谢综合征的一个标志。在这篇文章里，研究人员发现肥胖相关的血清瘦素的增加引起自主神经前中枢微血管构筑的选择性扩张，从而调节血流动力学稳态。通过利用一系列细胞和区域特异性功能丧失和获得性模型，研究人员发现这种病理生理过程依赖于下丘脑星形胶质细胞HIF1a-VEGF信号通路，它是瘦素信号的下游信号通路。下丘脑星形角质细胞的HIF1a-VEGF信号通路破坏模型不仅受到肥胖诱导的下丘脑血管病的保护，而且受到交感神经亢进或动脉高血压的保护。这些结果表明，高瘦素血症通过下丘脑角质细胞内的HIF1a-VEGF信号级联促进肥胖诱导的高血压，同时建立了连接下丘脑微血管结构与全身血压之间的新的机制联系。
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