图、文 | 程梓轩，陈玉，陈枭
大家好，我是S博士！
我在研究帕金森病上有丰富的经验。
大家有没有听说过患帕金森病的猴子？患帕金森病的猴子通过一定的干预方式，竟然还能奇迹般地逐渐好转？
要知道，到目前为止，在临床上帕金森病还基本是个不可逆的疾病。
在了解患帕金森病的猴子是如何好转之前，我们先来简单了解一下帕金森病的症状与发病机制。
帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是第二大常见的神经退行性疾病，65岁以上的人群发病率达1.5%，给家庭和社会带来沉重负担。
帕金森病的症状包括运动症状和非运动症状：
运动症状：
震：静止性震颤；
硬：肌强直、肌张力增高；
慢：运动迟缓、面具脸、小写症；
姿势障碍：站立、慌张步态、小步转弯等
非运动症状：
自主神经：嗅觉障碍、出汗多、便秘等
精神症状：抑郁、痴呆等
帕金森病的症状
图片来源：网络
造成这些症状的原因在于患者中脑黑质致密部多巴胺能神经元大量死亡，同时路易小体形成，致使黑质纹状体通路破坏，纹状体（尾状核、壳核）多巴胺含量下降。这些病理变化导致患者出现帕金森病。
目前，临床主要的治疗措施为：以左旋多巴为核心的药物治疗和深部脑刺激 (deep brain stimulation, DBS)治疗。但左旋多巴等药物治疗仅能改善PD病人的症状，且使用三至五年后疗效减退；深部脑电刺激也只能改善PD病人的症状，这两种方法均不能阻止多巴胺能神经元死亡。因此，目前没有能根治帕金森病的有效治疗手段，急需开展新治疗方法技术的研究。
所谓授人以鱼不如授人以渔，既然PD猴子发病是因为多巴胺能神经元丢失，那么就给它们移植多巴胺能神经元，让猴子脑内逐渐产生更多的多巴胺，这能否成为一种治疗猴子PD的方法？这种方法我们现在称之为“细胞治疗”（cell therapy）。
其实早在1987年，瑞典科学家就提出了“细胞治疗”的概念。科学家们将流产胎儿的中脑组织移植给PD患者，部分PD病人的运动症状得到一定缓解，且尸检结果提示胎儿中脑组织能够在病人脑内存活并生成具有功能的多巴胺能神经元，为帕金森病细胞治疗提供了“概念验证”的依据。然而，流产胎儿存在巨大的伦理争议，而且来源不稳定，这一方法最后无疾而终。
大家听说过干细胞么？这是一种潜力无限的细胞，它具有分化成各种细胞的潜能及自我更新的能力。这意味着它可以被研究人员在体外培养、定向分化成各种类型的细胞。
1998年，美国干细胞学家James Thompson建立了人胚胎干细胞系，并迅速发展到临床应用，帕金森病细胞治疗也随之进入了干细胞时代。2006年，日本科学家Shinya Yamanaka发明了诱导多能干细胞技术，为开展帕金森病的个体化细胞治疗提供了可能性。
目前，帕金森病细胞治疗的细胞来源主要有3种：
3 种主要细胞来源
(1) 人胚胎干细胞（human embryonic stem cells, hESCs）
(2) HLA-matched 人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells, hiPSCs）
(3) 自体诱导多能干细胞（autologous hiPSCs）
S 博士
接下来，我们请这三位“干细胞”登场，让它们介绍一下自己！
大家好！我是人胚胎干细胞，是早期胚胎或原始性腺来源的干细胞。在国际上主要有两个团队用我开展了临床试验，一个是中国科学院周琪院士团队，另一个是美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心 Lorenz Studer 和 Viviane Tabar 团队。
周琪院士团队用了孤雌生殖的人胚胎干细胞分化而来的多巴胺能细胞，在PD猴子模型中证明多巴胺能细胞的有效性和安全性后，从2017年起开始了临床试验，但相关研究成果还未发表。
（NCT03119636，国际临床试验注册登记号，想详细了解该临床试验的同学可以登陆https://clinicaltrials.gov/查询）
hESC
Lorenz Studer和Viviane Tabar团队从人类胚胎干细胞中产生了多巴胺神经元，并制造了可用于临床的大规模冷冻保存的多巴胺祖细胞MSK-DA01。将MSK-DA01移植在大鼠与小鼠体内，证明了移植细胞能够存活并使PD模型大鼠发生了行为改善。
hESC
更重要的是，MSK-DA01在生物分布、毒理学和致瘤性方面没有不良影响。
hESC
这些工作在今年3月刚刚发表在《Cell Stem Cell》杂志上。美国 FDA 也刚批准了 MSK-DA01 进入I期临床试验，这是美国首个帕金森病干细胞治疗的临床试验 (NCT04802733) 。
hESC
MSK-DA01，一种hESC来源的细胞产品，通过FDA批准，用于PD细胞治疗临床试验
图片来源：参考文献[5]
我介绍完了，有请下一位~
hESC
大家好！我是人诱导多能干细胞，是利用健康人的体细胞诱导分化而成的干细胞。研究人员常选取健康人的皮肤或血液，分离出成纤维细胞或者外周血单核细胞，进行重编程，从而诱导出我。而 HLA（human leukocyte antigen，人类白细胞抗原）是产生免疫排斥反应的主要抗原，不同人有着不同的表型。科学家们根据 HLA 不同表型，分别诱导出不同的 iPSCs。
我要给 HLA配型 iPSCs 兄弟补充一点，我听说他有细胞库哦~
hESC
对，看我这个记性！
HLA配型iPSC
我们有HLA配型 iPSCs 库，比如日本京都大学和上海东方医院等地方都有细胞库。
HLA配型iPSC
其中，日本京都大学的细胞库中已经建立了涵盖将近40%日本人口的 HLA 表型的 iPSCs。需要进行细胞治疗的患者，可以根据自己的 HLA 表型，在细胞库中找到匹配的 iPSCs，然后进行细胞制备。2017年的 Nature 杂志发表：日本京都大学Jun Takahashi团队从HLA配型 iPSCs 库中分化出多巴胺能祖细胞，其在免疫抑制剂的辅助下，能够在PD猴子模型中存活并发挥功能，移植细胞后的猴子，PD症状得到改善，证明 hiPSC 分化而来的多巴胺能祖细胞能够用于治疗PD。在充分验证了其安全性之后，Jun Takahashi团队已于2018年开始了通过 HLA 配型 iPSCs 来源的多巴胺能祖细胞治疗PD的临床试验(JMA-IIA00384 /UMIN000033564)。
HLA配型iPSC
需要注意的是，在HLA 匹配的情况下，免疫原性的问题仍然存在，依然需要使用免疫抑制剂，但剂量相对较低。
HLA配型iPSC
HLA-matched iPSC 库，用于PD细胞治疗
图片来源：参考文献[1]
自体iPSC
你们俩可算说完了~你俩对于患者来说都是异体细胞，只有我是自体细胞，该我登场了！
你每次都拿你的“私人订制”来吹嘘，到底有什么可如此骄傲的？
HLA配型iPSC
自体iPSC
这就是你们见识不够了吧～“私人订制”的干细胞可以保证移植入患者体内的细胞的存活率达到最大值，因为患者身体不会攻击自体来源的细胞。
自体iPSC
我说的这些是有证据的。第一个证据是美国哈佛大学 Kwang-Soo Kim 团队的工作，他们将一例PD病人自体 iPSCs 分化而成的多巴胺能祖细胞移植进入这例病人纹状体。在对这例病人的两年随访中可以发现，即使不服用免疫抑制剂，运动功能和生活质量都有持续的改善。这项工作已发表在2020年的《New England Journal of Medicine》。
世界首例病人自体iPSC来源的PD的细胞移植术，PET结果显示移植细胞在脑内发挥功能
图片来源：参考文献[6]
自体iPSC
第二个证据是S博士之前提到的PD猴子模型试验。美国威斯康星大学张素春团队做了一个对比试验，一半猴子接受的是自体 iPSCs 分化的多巴胺能细胞，另一半猴子接受的是同种异体来源的干细胞分化的多巴胺能细胞。在没有免疫抑制的2年时间内，接受自体而非同种异体移植的PD猴子表现出运动症状和抑郁症状的恢复，证明了自体 iPSCs 的优越性。这些工作刚刚发表在3月份的《Nature Medicine》。
自体来源细胞比异体来源的细胞在PD猴子脑内呈现出更好存活率和功能
图片来源：参考文献[11]
那这么说的话确实是这样……我和 hESCs 分化的多巴胺能细胞移植后，在患者体内的存活率确实不够高。患者必须服用免疫抑制剂来降低免疫反应，从而提高我们的存活率。
HLA配型iPSC
而且相比于 HLA配型iPSCs ，由于我是来自于胚胎的干细胞，患者服用的免疫抑制剂量还更大些。
hESC
自体iPSC
没错，即使患者服用免疫抑制剂，你们的存活率和我相比还是小巫见大巫的！
自体iPSC
而且服用免疫抑制剂的不良反应也有很多，比如它有肝肾毒性，感染风险等等。这个方面请博士来具体讲讲吧，她比较专业。
S 博士
好，那我来再具体介绍一点。
S 博士
免疫抑制剂是具有免疫抑制作用的药物，主要用于自身免疫性疾病和器官移植。老年病人对免疫抑制剂耐受力差，因为他们的本身免疫系统就比较弱，免疫抑制剂又降低了受者对感染的抵抗力，容易发生和加重感染，并且治疗较困难。另外，由于免疫系统受到抑制，无法及时清除衰老和恶变的自体组织细胞，长期大量应用免疫抑制剂，还可能出现肿瘤的发生或复发。
哎，这确实是个残酷的问题，有的患者因为无法耐受免疫抑制剂的不良反应，导致细胞治疗不得不终止。我认输了，在这方面，你的“私人订制”确实更有竞争力！
HLA配型iPSC
自体iPSC
嘿嘿，多谢夸奖~
HLA配型iPSCs 兄弟，别气馁呀，我们也有优势的！
hESC
比如我们的干细胞是 off the shelf，即是现成的，而自体iPSCs 则需要大量时间与金钱去培养患者自身的干细胞，实在是很不便捷。
hESC
对哦，你提醒了我！时间与金钱成本在治疗方案里是非常重要的因素！我们的快速与便利是不可忽视的优点。
HLA配型iPSC
但是目前为止，我的细胞库只覆盖了主要的几种HLA，我们要继续加油，争取早日建成能满足所有人群HLA的超级细胞库！
HLA配型iPSC
自体iPSC
哎，这个我承认，虽然我的细胞存活率高，但是周期长、成本高是无法忽略的问题。
自体iPSC
而且，患者的个体差异给我们的细胞制备带来了不小的挑战。如何克服个体差异也是科学家们正努力攻克的问题之一。
S 博士
如果碰到家族性的帕金森患者，即有帕金森相关致病基因问题的患者，你该如何做呢？
自体iPSC
那研究人员必须先进行基因编辑，纠正突变位点再培养细胞，耗时更长了。
那我也再说说我的缺点吧，因为我是来自人胚胎的干细胞，不可避免地会有伦理争议。而且，有研究发现，H9等细胞系含有致癌基因突变，用它做为细胞治疗的来源，还是存在一定的安全风险。
hESC
S 博士
大家不必如此气馁，每种细胞治疗方法都有优点和缺点，没有一种方法是完美无缺的。
S 博士
我给各位总结了一下这三种帕金森病干细胞治疗的特点，如下图。
三种帕金森病干细胞治疗方法
现在来说，没有任何一种细胞治疗方法成为了主流，都还处于刚起步阶段，还没有大量临床数据可以参考。因此大家都还在观望，期待着三种细胞治疗技术的不断精进与提高，或有新的细胞治疗方法诞生。帕金森疾病的细胞治疗未来可期，期待它能够帮助到更多的帕金森病人们。
复旦大学脑科学转化研究院
官网：itbr.fudan.edu.cn
邮箱：itbr@fudan.edu.cn
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