｜1. 研究背景｜
■ 颅脑创伤是世界范围内的主要医疗问题，是造成病人死亡和重度残疾的常见原因，据统计，每年约有690万人患有颅脑创伤。临床治疗以防治脑水肿、改善脑循环及降低颅内压为主要原则，其中做好颅内压的监测与控制，对于后续治疗措施的开展尤为重要。目前临床上对于颅内压的监测以有创技术为主，通过颅骨钻孔安置探头在硬脑膜下、硬脑膜外、脑实质或者脑室内进而对颅内压发挥直接监测的作用，不仅条件要求高、操作难度大，还易导致颅内出血、颅内感染以及脑实质损伤等并发症。
■ CT作为颅脑创伤的重要无创检查方法，在患者的诊断、预后和管理中起着至关重要的作用。然而，利用CT进行颅内压判断仍很大程度依靠临床医生经验，缺少定量、精准判断的方法。本研究旨在通过进一步提取患者CT影像特征，从而对患者进行早期的颅内压评估，一方面具有安全、无创、简便、易操作等特点，另一方面有利于早期判断病情的改变，对后续治疗有很好的预警作用。
■ 人眼阅读医学影像时，能获取到的信息无外乎灰度、体积、形态等直观信息，且难以精确定量的；CT值作为反映CT影像特征的最基本参数，通过描述其分布规律可以反映出特定脑区在外伤后所发生的细致纹理变化；本研究主要通过提取中线两侧CT值均值、标准差、熵值及其比值作为特征参数，并建立CT值模型。
■ 本研究进行了一项回顾性研究，以评估CT值模型在预测脑外伤后颅内压力情况中的应用。首先，分布建立三个预测模型：CT值模型，中线移位模型，专家判断模型，来预测是否发生颅内高压。然后我们使用Logistic回归算法比较三组模型的判断效能，以客观确定最具预测性的模型。
｜2. 方法学｜
临床资料收集：本回顾性研究收集并分析收治的TBI患者的临床资料。纳入标准如下：(1)急性闭合性脑外伤患者；(2)按照重型颅脑损伤处理指南实施有创ICP监测；(3)急诊CT检查后60分钟内行颅内压探头置入术；(4) 18-65岁。排除标准如下：有TBI、脑梗死、脑肿瘤或其他神经系统疾病可能导致解剖结构或CT密度异常的患者。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》的伦理准则。参与者的知情权得到了充分的保障，并在伦理批准文件中予以说明。
数据采集及分析方法：术中颅内压值的获取：所有纳入的患者术中在行开颅之前均先行额角穿刺颅内压监测探头置入术。在患者的额角进行穿刺，将微传感器探头（Codman，美国英特格拉公司）皮下潜行后置于脑室额角内，行持续的颅内压监测。以监测到的初始颅内压作为分析指标。
CT值的获取：均采用美国通用电气公司64层螺旋CT仪，扫描层面与眦耳线平行，以颅顶至下颌骨为范围进行连续扫描，扫描层厚、层距为5ｍｍ。选取患者术前最后1次DICOM格式CT影像进行分析，根据扫描结果，选取患侧脑室体部层面为参考平面；去除颅骨干扰后将脑组织分成垂直于颅中线的线，采集通过侧脑室前角的线上的CT值；并计算CT值相关的参数：（1）中线两侧CT值均值及其比值；（2）中线两侧CT值标准差及其比值；（3）中线两侧CT值香农熵及其比值；（4）CT值分布总香农熵。（以CT值较大侧除以较小侧，保证比值≥1）。
中线移位及专家判断结果的获取：中线位移以毫米为单位测量，为透明隔最大位移处与颅中线（额顶骨正中脊）的垂直距离。另外，请3名经验丰富的神经外科医生（不知道初始ICP）阅读CT影像，评估是否有颅内高压（ICP>22mmHg），经讨论一致后作出判断。
模型构建与分析：根据CT值特征、中线偏移和专家判断建立三种模型：CT值模型（HU模型），中线移位模型（MLS模型），专家判断模型（CE模型）。这三个模型的建立和分析过程如图1所示。在CT值模型中，先前引入的CT值相关特征被纳入多因素logistic回归预测颅内高压（ICP>22mmHg）。考虑到样本量相对较小，对CT值模型进行正则化，以减少过拟合。中线移位模型以中线偏移数据为基础，采用单因素logistic回归。建立专家判断模型，以分析临床判断与实际ICP值之间的相关性。
考虑到TBI的异质性，我们提取了单侧局限性病变的患者资料。同样地，用同样的方法建立CT值模型、中线移位模型和专家判断模型来区分该亚组的颅内高压（ICP>22mmHg）。然后对各模型的效能进行比较。
为了更准确的预测，在对颅内高压进行二值分类判断的基础上，将这三种模型进行三分类判断（ICP≤22、23-29、≥30mmHg三组），并比较其各自的表现。
统计分析：数据采用R统计软件（版本3.5.0）进行统计分析。符合正态分布的连续变量用均值±SD表示，不符合正态分布的连续变量用中位数（M）和四分位数差（IQR）表示，分类变量用频率和百分比表示。logistic回归模型使用“stats”软件包（3.6.1版）的“glm”函数。利用“glmnet”软件包（3.0版）的“glmnet”函数建立正则化logistic回归模型。有序logistic回归模型使用“MASS”软件包的“plor”函数（版本7.3）。ROC曲线下的面积是使用“pROC”软件包的“ROC”函数计算的。p值<0.05被认为具有统计学意义。
用准确性、精密度、召回率和F1评分来评价每个模型的性能。三种模型均采用ROC曲线下面积比较其判断效能。
｜3. 研究结果｜
二分类判断表现：CT值模型、中线移位模型和专家判断模型预测颅内高压的性能如图2所示。CT值模型预测颅内高压的能力最高。经过正则化后，CT值模型的表现有所下降，但仍显示出合理的辨别能力。原模型和正则化模型的校正效果均较好（χ²=2.83，df=4，p=0.59；χ²=7.25，df=4，p=0.12），其曲线图见图3。
二分类判断表现—单侧损伤患者：我们评估了34例单侧TBI患者的CT值、中线移位和专家判读模型的效能。CT值模型和中线移位模型的性能都有所改善。原始和正则化的CT值模型对颅内高压的预测能力较高(图4)，且两者的校正效果良好（χ²=2.13，df=4，p=0.71；χ²=6.09，df=4，p=0.19；图五）。中线移位模型的识别能力仍然是最低的。专家判断模型与对总患者群体的分析中显示出类似的辨别能力。
三分类判断表现：在三分类判断中，根据临床医生的专业知识，专家判断模型不能通过CT影像预测颅内高压。CT值模型和中线移位模型的效能均有所下降，但与中线移位模型相比，CT值模型在三分类判断中表现得更好（CT值模型—准确度：61.7%，F1评分：0.61；中线移位模型—准确度：40.43%，F1评分0.29）。
｜4.研究结论｜
本研究表明，通过提取损伤脑中线两侧CT值特征，可以无创、定量地评估颅内压水平。与常用的ICP评估方法（如中线偏移程度、临川经验等）相比，该方法能够区分颅内高压，为临床提供早期预警。
｜5.讨论及体会｜
本回顾性研究所纳入闭合性TBI患者，均在头颅CT扫描60min内行颅内压探头置入术，以确保CT图像的及时性。研究表明，基于CT影像所提取的CT值特征，可以对TBI患者的颅内高压进行无创定量评估，与中线偏移和专家判断等其他评估颅内压的方法相比，所提出的方法在鉴别颅内高压方面具有更高的准确性。
目前，CT影像在颅内压评估的研究和临床应用主要集中在CT评分上，包括Marshall评分，Rotterdam评分及Helsinki评分。根据影像学表现（脑实质受压程度/脑室大小，脑勾、脑池容积及中线移位程度等）得出评分对TBI患者进行综合分类，以此对患者病情或预后进行相关性分析。与CT评分相比，本文提出的CT值模型预测方法能够更好地描述CT影像，减轻人为评分所带来的主观影响，具有客观与定量的优势。以往的研究也报道了基于不同脑区CT值比较的临床预测。例如，相关研究从动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的早期CT影像中提取CT值相关参数（平均CT值、熵、偏度和峰度值等），以预测脑血管痉挛、延迟脑缺血的发生。还有研究分析了CT影像的图像纹理（平均灰度强度、方差和均匀性等参数）来预测早期血肿扩大。但阴性研究结果同样存在，该研究在CT影像上评估了侧脑室附近的脑组织灰度值作为颅内压升高的预测因子，结果并不相关。因此本研究中对患者CT值的提取方法进行了改进。我们分析了通过两侧侧脑室前角线上的CT值，并利用用两侧CT值相关参数的比值，以此来放大脑外伤CT影像在整体上的改变，而不是着眼于局部的变化。
同时，颅内压增高是创伤性脑损伤后脑病理生理变化最常见的后果之一。4版TBI管理指南中指出，在TBI患者中，颅内压高于22mmHg与成年患者的死亡率增加相关。ICP高于30mmhg的颅高压患者提示可能存在脑疝，需行去骨瓣减压术治疗。因此本研究选择22mmHg以及30mmHg作为两个颅内压判断节点。
研究结果显示，原始和正则化的CT值模型均获得较高的F1评分和AUC，说明CT值特征可以区分颅内压增高的TBI患者，并且与中线移位模型和专家判断模型相比，CT值模型的表现最好。虽然在临床工作中常规使用中线移位模型和专家判断模型，但在本研究中，中线移位模型和专家判断模型对颅内压水平的评估能力有限。中线移位模型与年龄、病变类型及其他病理情况等多种因素相关，可能导致表现不佳。专家判断颅内高压则涉及个人经验解释复杂的放射学发现，稳定性及客观性较差。
本研究结果还提示颅脑创伤的异质性病理可能影响评价方法的效能，特别是CT值模型和中线移位模型。例如，双侧病变的TBI患者中线偏移可能减弱，这可能进一步影响颅内压评估的准确性，从而影响中线移位模型的判断能力。对单侧损伤患者进行分析后发现，两种模型的表现都有所改善，而CT值模型的识别能力最高。这一结果提醒我们颅脑创伤是一种异质性较高的疾病，为了优化疗效，需要选择合适的人群进行评估。
除了二元分类，本研究试图进行更精确的评价。CT值模型也显示了三分类的潜力。然而，专家判断未能对大多数患者达成一致意见，中线移位模型在分类方面仍然存在局限性，无法进行更精确的预测。需要注意的是，与二分类相比，CT值模型的预测能力也有所下降。因此，后续研究应加大样本量，提取额外的CT特征，并利用各种机器学习算法，进一步提高模型的判断效能。
这项研究也有一些局限性。首先，案例数量相对较少，且来自单一中心，这可能导致了模型的过拟合。其次，研究评估的是相对小部分人群。大脑半球本身并不对称，而且往往忽略了先天的解剖结构的差异。第三，本研究仅选取侧脑室体部层面，仅分析从经过侧脑室前角的直线中提取的CT值，不能反映其他层面的特征。患者的CT图像还受到患者年龄、身体状况等其他因素的影响，降低了模型的适用性。第四，CT值模型仅对ICP值进行半定量评价，而不是连续性的分析。第五，为了排除未成年人脑组织发育不成熟以及老年脑而产生的偏差，本研究选择了18-65岁的人群；因此，这些结果不能应用于全部人口。最后，ICP的监测是一个持续和动态的过程。本研究采用CT值方法评估初始ICP，不能反映进展或治疗后的ICP水平。这些缺陷需要在后续的研究中加以解决。
通讯作者简介
高国一 教授
上海交通大学附属第一人民医院
上海交通大学附属第一人民医院神经外科（南部）执行主任，主任医师，博士研究生导师
上海市颅脑创伤研究所副所长
中华创伤学会第八、九届全国委员会委员
中华创伤学会神经损伤专业委员会副主任委员
中国神经外科医师协会颅脑伤专家委员会副主任委员
中华医学会神经外科学分会颅脑伤专业组副组长
世界神经外科联合会（WFNS）颅脑创伤委员会委员
《Journal of Neurotrauma》杂志亚太区编辑
