图文 | 彭海豹 易雪莹
免疫检查点抑制剂如同金庸笔下的利剑直指肿瘤细胞，PD-1/PD-L1抑制剂是一把威猛且大非寻常的玄铁剑，CTLA-4抑制剂则是西方精金，两者合二为一，铸成屠龙宝刀。武林至尊，宝刀屠龙，号令天下，莫敢不从。抗 PD-1/CTLA-4 联合免疫疗法从此名震天下（图1）。
肿瘤免疫疗法是一类通过激活免疫系统来治疗癌症的方法。相比传统的肿瘤治疗，肿瘤免疫疗法具有更小的副作用且适用人群更加广泛。因此肿瘤免疫疗法成为肿瘤研究领域中快速发展的研究方向。
图1. PD-1/CTLA-4用于癌症治疗的机理（图片等内容版权归属于Nobelprize.org）
肿瘤免疫疗法包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗和免疫系统调节剂等多种方式。抗 PD-1/CTLA-4 联合免疫疗法属于免疫检查点抑制剂的一种。在该联合免疫疗法中，两种抗体各有分工，CTLA-4抗体就像警铃，负责“唤醒”更多的“T细胞警察”，促进T细胞的活化和增殖；PD-1抗体则是灵敏的警犬，帮助警察识别肿瘤细胞，防止肿瘤细胞逃逸，释放被肿瘤细胞抑制的抗癌能力。两种抗体结合治疗，完美互补消灭肿瘤细胞（图2）。
图2. PD-1抗体与CTLA-4抗体的作用机制[1]
虽然免疫检查点抑制剂的迅猛发展开启了晚期肿瘤治疗的新篇章，但是这种治疗仅对部分人群有效。在针对晚期非小细胞肺癌的治疗中，抗PD-1单药的有效率仅为25%[2]。因此，寻找合适的生物标志物进行筛选肿瘤治疗的优势人群，对提高肿瘤免疫治疗的疗效具有重要意义[3]。常见的预测标志物有PD-L1表达、微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷和错配修复缺陷等。今天我们要讲的是肿瘤突变负荷与联合免疫治疗之间的相关性（图3）。
图3. 肿瘤免疫治疗中TMB的作用示意图[3]
肿瘤突变负荷（Tumor mutational burden，TMB）是指特定基因组区域内体细胞基因非同义突变的个数，在早期研究中也用突变数量表示。TMB高代表基因的编码区具有更多的突变，间接反映肿瘤细胞产生新抗原的潜力，可以对免疫疗法进行疗效预测。在先前的研究报导中，抗PD-1单抗免疫治疗对TMB高的肿瘤患者有更快的治疗效果[4]。抗 PD-1/CTLA-4 联合免疫疗法在一系列肿瘤中的治疗效果优于抗PD-1单药治疗[5]，但是TMB作为联合免疫疗法的预测标志物需要研究数据来验证。
2021年4月29日，澳大利亚墨尔本Newton-John肿瘤研究所Oliver Klein团队在《Cancer Cell》 上发表题为“Evaluation of TMB as a predictive biomarker in patients with solid cancers treated with anti-PD-1/CTLA-4 combination immunotherapy”的文章（图4），提出TMB在抗PD-1/CTLA4联合免疫疗法中并不能预测治疗效果。
图4. 论文标题
论文通过开展一项关于抗 PD-1/CTLA-4联合免疫疗法的二期临床项目来研究TMB在联合免疫疗法中的预测治疗效果。本项目包含 120 名晚期恶性实体肿瘤患者，并对每个患者的TMB程度进行测定。检测结果发现TMB高的肿瘤类型包含子宫浆液性肿瘤、子宫/卵巢肉瘤、肾上腺皮脂瘤、阴道鳞状细胞癌、非典型支气管类癌、肝内胆管癌和恶性程度高的神经内分泌肿瘤。治疗响应者中，非 TMB高肿瘤患者占有79%。结果显示，在TMB高患者中分析客观缓解率为46%，TMB不高的患者中为31%。去除掉微卫星不稳定的病人之后，比例变为36%和31%，无明显差异（图5）。TMB的高低与抗PD-1/CTLA4联合免疫疗法的疗效好坏没有关系，说明TMB在抗PD-1/CTLA4联合免疫疗法中并不能预测治疗效果。
图5. 论文的临床结果和TMB分析[7]
参考文献
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复旦大学脑科学转化研究院
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