36岁女性，IDH突变型、WHO Ⅳ级胶质母细胞瘤患者，辅助化疗联合TTFields+免疫治疗后病情稳定

本期为大家分享武汉协和医院神经外科王旋副主任医师带来的一例胶质瘤母细胞瘤的综合治疗。

病例概况

这是一例36岁女性既往体健的患者，因“出现头晕、头昏伴恶心呕吐”就诊。完善了术前检查诊断后，诊断为额叶高级别胶质瘤。行开颅脑肿瘤切除术，病理检测结果为右侧额顶叶胶质母细胞瘤WHO Ⅳ级，IDH突变型；采用手术治疗、同步放化疗、辅助化疗以及TTFields治疗，患者依从性好，目前病情控制良好。

患者基本情况

患者：陈X，女，36岁。

现病史：

2019.12：患者因头部外伤就诊于161医院，脑部CT发现右额叶异常信号灶，肿瘤性病变伴出血可能，建议1月后复查，后因新冠疫情影响未复查。

2020.6.12：患者出现头晕、头昏伴恶心呕吐，于同济医院完善相关检查后考虑为“颅内占位性病变”。

2020.6.18：患者就诊于武汉协和医院神经外科。

既往史：体健。

诊疗经过

1）术前检查

脑平扫+增强+MRS（2020.6.19）：右侧额叶见团块状混杂信号影，大小约5.1×3.3×4.0cm，增强扫描示病灶略不规则强化，胼胝体体部受累/推移，右侧侧脑室受压，中线结构局部左移约1.4cm。

2）手术治疗

开颅探查+脑肿瘤切除术（2020.6.23）。

3）术后治疗

同步放化疗+免疫治疗（2020.7.14-2020.8.26）

脑胶质瘤术后放疗：GTV=64Gy/30F，CTV1=60Gy/30F，CTV2=54Gy/30F；
同步替莫唑胺（75mg/m²，qd，共42天）；
考虑到GBM标准STUPP方案治疗后平均生存时间仅为1年多，家属强烈要求给予更加积极的治疗方案，尽管证据不足，同时给予卡瑞利珠单抗200mg（q3w）治疗。

4）电场治疗

患者开始行肿瘤电场治疗。（2020.9.7）

5）后续治疗

辅助化疗+肿瘤电场治疗（TTFields）+免疫治疗。

6）末次治疗

口服替莫唑胺，联合帕博利珠单抗。（2020.9.30）

病理检测

术后病理：（右侧额顶叶）胶质母细胞瘤（WHO Ⅳ级），IDH突变型，免疫组化：GFAP（+），S-1OO（+），Olig2（+），P53（+，70%），IDH-1（R132H）（+），ATRX（-），NI-1（+），BRAF（V600E）（-），EMA（-），CD34（-），PCK（-），Ki67（LI：30%）。

基因检测

新鲜手术组织（ 2020.6.24 ）。

术后影像资料

脑CT平扫（2020.6.24、2020.7.1）

颅脑术后，右额叶出血、水肿，大脑镰下疝。

脑肿瘤蛋氨酸PET局部显像（2020.7.9）

右额叶术后改变，后上切缘蛋氨酸代谢局限异常增高，右侧脑室前角上方蛋氨酸代谢局限增高，结合MRS以上考虑为胶质瘤病变残留可能性大。

颅脑MRI平扫+增强+MRS（2020.8.13）

右额部术后改变，增强后呈环形强化表现，强化灶较前缩小，水肿带较前增大，中线结构移位较前增加，左偏约13mm。

开始行肿瘤电场治疗（2020.9.7）

疗效评估：肿瘤电场治疗一个月后，脑平扫+增强+MRS（2020.9.29）

1.右额部呈术后改变；

2.右额叶环形强化影，较前可强化带变薄，强化略低，多考虑术后改变。

磁共振复查（2020.12.2）

随访过程中，肿瘤电场治疗患者依从性数据反馈

随访过程中，使用肿瘤电场治疗后头皮情况记录

随访过程中，患者生活状态反馈（2020.12.22）

病例延展讨论

TTFields治疗机制：

细胞周期

有丝分裂中期

抑制有丝分裂纺锤体的形成阻断微管蛋白聚合

有丝分裂后期

分裂牵拉细胞器复合体功能障碍

有丝分裂末期

介电泳现象导致处于分裂中的两个子代细胞胞质无法正常分裂

--《Tumor Treating Fields: A Fourth Modality in Cancer Treatment》 Clin Cancer Res. 2018 Jan 15

细胞周期以外

减少肿瘤侵袭性与血管新生

--《Tumor treating fields inhibit glioblastoma cell migration, invasion and angiogenesis》 Oncotarget 2016

增加细胞膜与血脑屏障通透性

--《Tumor treating fields increases membrane permeability in glioblastoma cells》 Cell Death Discov 2018

延缓DNA损伤修复

--《Tumor treating fields (TTFields) delay DNA damage repair following radiation treatment of glioma cells》 Radiat Oncol 2017

调节抗肿瘤免疫

--《Tumor-treating fields (TTFields) induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy》 Cancer Immunol Immunother 2020

联合治疗的起始

1. EF-11临床试验显示相较于化疗，单一的电场治疗对无进展生存期与总生存期均无显著提高。

2. EF-14临床试验显示相较于单一的电场治疗，联合电场治疗与替莫唑胺显著提高无进展生存期与总生存期。

免疫治疗机制：

PD-1和PD-L1在胶质瘤中的表达

胶质瘤都有不同成都PD-1和PD-L1表达，级别越高，表达水平越高。

--Garber ST. et al., Neuro Oncol. 2016

大部分GBM患者PD-L1表达水平＞1%，但高表达不多。

--Neuro Oncol. 2016 Feb;18(2):195-205

GBM中的TMB较低

胶质母细胞瘤免疫治疗微环境

PD-1单抗治疗复发中枢神经系统肿瘤: Fisrt experience

--Deborah T. Blumenthal. et al., J Neurooncol. 2016

来自MSKCC的回顾性研究

复发GBM免疫治疗: 术前 vs 术后

手术前接受K药治疗，总生存期明显更长

中位总生存期：417天 vs 228天

--Cloughesy TF. et al., Nat Med. 2019

专家精彩点评

赵洪洋教授：

治疗非常标准的的1例胶质母细胞病例，整个治疗贯穿了胶质母细胞瘤最新的标准治疗方案：手术治疗+同步放化疗+辅助化疗+电场治疗。从门诊随访来看，患者术后功能恢复良好，综合治疗后，整个生活质量比较不错。从病人反馈来看，最新的肿瘤电场治疗，在日常使用中比较简单，并不影响日常出行和人际交流，唯一需要注意的是日常的头皮副反应管理，避免出汗。目前电场治疗作为胶质瘤治疗的第四种手段，希望能为更多的患者和家属带来希望，也希望使用的患者和家属能够从中获益。

彭纲教授：

患者术后整体恢复良好，转入头颈肿瘤科以后，开展了标准的同步放化疗+PD1免疫治疗，患者整个同步期间，耐受性良好。同步结束后，评估头皮恢复情况后开始TTFields治疗+TMZ辅助治疗。胶质瘤的治疗手段很有限，TTFields作为一种抗有丝分裂的新治疗手段，近十年来唯一获得国内外指南推荐，很期待它在未来，能够联合放疗、化疗、靶向、免疫等手段，将GBM的OS进一步提升。肿瘤电场治疗从2018年进入中国香港，到2020年5月国内获批，为内地很多想尝试治疗的患者和家属提供了方便，希望未来能够用于更多需要的患者和家庭。

专家简介

赵洪洋教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院神经外科，二级教授，主任医师

德国萨尔州立大学医学博士、客聘教授

湖北省医学会神经外科学分会主任委员

湖北省第一届神经外科医师协会主任委员

世界华人神经外科学会委员

中国卫健委继教中心颅底外科委员会主任委员

中国精准放疗学会常务委员

湖北省神经电生理协会名誉会长

湖北省脑血管病防治协会副会长

彭纲副主任医师

华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤科/肿瘤病学教研室副主任

中华医学会放射肿瘤治疗学分会青年学组委员

中华医学会放射肿瘤治疗学分会免疫放疗学组委员

中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会头颈学组委员

中国医师协会胶质瘤专业委员会MDT学组委员

中国抗癌协会青年理事会理事

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会青年委员

中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤委员会委员

湖北省医学会放射肿瘤治疗学分会委员

湖北省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常委

湖北省抗癌协会鼻咽癌专业委员会常委

湖北省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员

湖北省临床肿瘤学会副秘书长

湖北省微循环学会肿瘤专业委员会副主任委员

王旋副主任医师

华中科技大学同济医学院附属协和医院神经外科，博士，副主任医师

专长：脑胶质瘤的基础免疫和临床研究，擅于将多模态影像融合技术结合术中导航应用到胶质瘤的手术过程中，尽最大范围切除肿瘤并保护神经功能。针对早期复发的胶质瘤，采用最先进的电场治疗，避免再次手术。

学术任职：中国研究型医院学会脊髓脊柱专业委员会青年委员，武汉市医师协会（1+8城市圈）神经外科医师分会脊柱脊髓学组委员，武汉市医师协会神经外科分会神经肿瘤学组委员。

协和医院脑胶质瘤MDT团队成员，连续四年获得协和医院教学先进个人，主持湖北省自然科学基金面上项目一项，省级重大应急攻关项目一项，参与国家自然科学基金三项，国际发明专利一项，第一作者参编指南一项，并发表在中华医学杂志。第一作者或通讯作者发表相关SCI论文十多篇。

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