【中国声音】有氧运动对轻度创伤性脑损伤和运动相关性脑震荡后青少年的治疗效果：随机对照试验的Meta分析

作者：

沈晓天，高比昔，王紫兰，杨雁博，陈周青，于乐林，王中（通讯作者）

作者单位：

苏州大学附属第一医院神经外科

[REF: Shen X, Gao B, Wang Z, et al. Therapeutic Effect of Aerobic Exercise for Adolescents After Mild Traumatic Brain Injury and Sport-Related Concussion: A Meta-Analysis from Randomized Controlled Trials. World Neurosurg. 2021;146:e22-e29. doi:10.1016/j.wneu.2020.09.143]

摘要

我们从Pubmed、Embase和Cochrane图书馆搜索1980年1月到2018年4月关于青少年轻度创伤性脑损伤（mTBI）的随机对照试验（RCTs），以探讨有氧运动在运动相关性脑震荡（SRC）和mTBI治疗中的价值。用STATA软件对PCSS评分和恢复时间进行Meta分析。我们发现有氧运动与常规治疗相比，可以显著降低脑震荡后症状评分（WMD=6.51，95%CI：0.29，12.72；P=0.040）以及恢复时间（WMD=-3.87；95%CI：-6.50，-1.23；P=0.004）。然而，有氧运动在脑震荡后立即评估和认知测试（ImPACT）方面没有明显改善（P=0.471/0.129/0.648/0.800，分别在言语记忆、视觉记忆、视觉运动速度和反应时间）。与常规治疗相比，有氧运动促进了mTBI青少年的康复。然而，有氧运动可能无助于神经认知功能的恢复。

引言

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轻度创伤性脑损伤（mTBI）是指由钝性撞击或其他外力对头部造成的急性神经生理效应，可能导致短暂或长期的行为或神经精神后果。运动相关性脑震荡是mTBI最常见的类型据估计，每年在美国每10万mTBI患者中约有100-300人接受医院治疗。其中，约25%与运动有关，主要与曲棍球、美式足球、足球和拳击有关。然而，由于大多数mTBI患者没有报告，mTBI的实际发病率仍不清楚。MTBI占高中受伤人数的8.9%。此外，与成年人相比，青少年更容易受到mTBI的影响，更有可能出现注意力缺陷多动障碍（ADHD）、情绪控制困难和自我调节障碍等后遗症，使他们面临再次受伤、法律和社会困难的风险。然而，尚不清楚脑震荡是否会导致ADHD或只是掩盖它。因此，重要的是要对mTBI青少年进行调查，以更好地理解和进一步治疗。

患有mTBI的患者经常有躯体，行为和认知症状。一些如头痛，呕吐或意识丧失的症状可能在2周内消失；其他症状，如注意力不足和行为障碍，可能出现并持续3个月以上。由于mTBI的临床表现不同，评估mTBI的严重程度存在困难。因此，评估mTBI的严重程度通常依赖于患者的自我报告。有许多症状量表系统用于评估mTBI的严重程度。最常用的量表之一是脑震荡后症状量表（PCSS），PCSS是对22种mTBI典型症状的严重程度进行评分的量表，最高分为132分。当PCSS评分低于5时，患者将被认为完全恢复。对于mTBI患者的神经认知功能评估，脑震荡后即时评估和认知测试（ImPACT）是最常用的问卷之一。ImPACT包含四个组成部分，即语言记忆、视觉记忆、视觉运动速度和反应时间。

mTBI和SRC的治疗仍存在争议。尽管传统观点认为休息康复是mTBI治疗的基石，但人们认为物理康复对mTBI更有利。如今，最常用的mTBI治疗方法是休息和逐步增加体育锻炼和心理锻炼的强度相结合。mTBI后，患者将被迫休息直至所有短暂症状都得到缓解，然后将患者引入低强度训练计划。当患者适应当前的训练强度并且未显示出恶化的症状时，将引入更高强度的训练计划。重复此过程，直到患者完全康复为止。CDC指南建议患者在发生mTBI后的头几天避免进行身体和认知活动，并在症状消失后恢复这些活动。但是，患者是否应休息直至无症状再进行物理康复仍需要进一步研究。多项研究指出，通过早期物理康复干预对患者的康复更好。Noah和Provance表明，对于mTBI患者，与单纯休息相比，在受伤后立即休息随后进行阈下运动有助于恢复短暂症状。但是，对于症状延长的mTBI患者，运动的治疗效果尚不清楚。此外，Kurowski，Howell和Leddy发现，与放松训练相比，亚症状加重有氧运动或体育锻炼可以缩短恢复时间并降低PCSS评分。

Majerske发现，中等强度的运动有助于恢复，而高强度的运动则可能推迟神经认知的恢复。对于遭受急性运动相关性脑震荡的患者，运动也将缩短恢复时间并降低PCSS评分。不可避免地，一些研究提出不同的观点。Leddy的研究表明，与对照组相比，早期有氧运动不能缩短急性mTBI患者的恢复时间。此外，Elgmark发现，早期干预无法帮助长期症状患者康复。高强度运动甚至会增加PCSS评分。综上所述，尽管进行体育康复和有氧运动对于mTBI患者的康复可能显示出优势，但仍需要对该课题进行进一步的研究。

由于有氧运动和物理治疗对mTBI的治疗效果存在矛盾，因此，按照PRISMA指南，我们进行了这项Meta分析，以评估中等强度的有氧运动对mTBI患者康复的作用。我们比较了PCSS评分、恢复时间和ImPACT，以评估有氧运动对mTBI青少年恢复的影响。本研究仅包括随机对照实验（RCT）。

方法

搜索策略

两名独立调查人员（XS和BG）在Pubmed、EMBASE和Cochrane图书馆中搜索从1980年1月至2019年2月发表的相关研究）。以下搜索策略用于Pubmed：（((((运动[标题/摘要])或体育锻炼[标题/摘要])或体育康复[标题/摘要])或有氧[标题/摘要])或无氧[标题/摘要])和(((((创伤性脑损伤)或脑损伤[标题/摘要]）或TBI[标题/摘要])或脑震荡[标题/摘要])或运动相关脑震荡)和(((RCT[标题/摘要])或对照试验[标题/摘要])或随机随机临床试验[标题/摘要])。EMBASE和Cochrane图书馆采用了类似的搜索策略。我们通过人工筛选来自RCTs的参考列表和系统评审，确保所有相关文章都包含在这一Meta分析中。

研究选择和资料收集

只有采取有氧运动或体育锻炼治疗的mTBI青少年的RCT纳入这一Meta分析。纳入标准为：1.研究类型：RCT；2.参与者：12至19岁的青少年，患有mTBI或SRC；3. 干预措施：有氧运动或身体康复与平时治疗相比较。排除标准为：1.研究类型：案例报告、评论、回顾性研究、事后分析研究和队列研究；2.参与者：根据先前的RCT，认知障碍或精神疾病的患者被排除在外；3.干预措施：强化运动或无氧运动；4. 患者患有严重的TBI（严重TBI定义为GCS评分低于13分或临床表现的神经影像学严重损伤，如硬膜下血肿、硬膜外血肿和挫伤）。两名独立研究者（XS和BG）仔细研究了所有研究的标题和摘要，以纳入适用的研究。两名研究人员（XS和BG）独立提取了纳入研究和结局事件的数据。

结果评估

在这一Meta分析中，有氧运动的治疗效果由PCSS评分、恢复时间和ImPACT评估。采用PCSS评分评估mTBI或SRC患者的症状。我们分析了PCSS的基线和PCSS的终值，并对PCSS的改进价值进行了评估。用恢复时间评价有氧运动和常规治疗促进患者恢复的有效性。通过言语记忆、视觉记忆、视觉运动速度和反应时间等评价mTBI患者的神经认知功能。此外，我们还根据患者是否为SRC以及患者初始评估时间进行了亚组分析，以阐明不同患者有氧运动的作用差异。

数据综合与分析

采用STATA（12.0版）加权平均差（WMD）和95%置信区间（CI）对变量（PCSS、IMPACT和恢复时间）进行了计算和统计分析。I²统计值用于估计统计异质性，结果如下：I²≤30%代表“低异质性”，30%<I²<50%意味着“中度异质性”和I²≥50%意味着“高度异质性”。使用亚组分析和敏感性分析探讨合并结果的稳定性。在所有分析中，P值小于0.05被认为是所有分析中一个显著的差异，并且测试是双尾的。

偏倚风险

在这些研究中，ReviewManager5.3软件被用来评估偏倚风险。采用Cochrane协作统一标准评估包括RCTs的偏倚风险。标准中包括选择偏差、性能偏差、检测偏差、自然损耗偏差、报告偏差和其他可能的偏差。

结果

研究选择和特征

我们按照PRISMA程序进行研究。通过搜索Pubmed、Embase和Cochrane图书馆数据库，共找到383个标题和摘要，其中18篇没有重复和无关记录。在排除方案、特殊分析研究、Meta分析、评论和综述后，我们确定了四项随机对照试验和一项随机先导研究。最终，我们汇集了230名患者进行Meta分析（图1）。纳入试验的基线特征见表1。

图1

表1. Meta分析中纳入的研究和结果事件的基线特征

这一Meta分析中包含的四项研究是关于SRCs（mTBI的一种亚型），一项是关于mTBI；两项试验使用布法罗脑震荡跑步机试验（BCTT）作为干预措施。其他人则使用有氧训练或主动康复计划进行干预。这一Meta分析中包含的所有研究均采用低到中等水平的有氧训练。对于对照组，给予了根据《国际脑震荡共识指南》或安慰剂样拉伸方案进行的治疗。两篇RCT初始评估时间少于3周，在另外两篇≥3周或不清楚。所有基线参数的研究之间均没有统计学上的显著异质性。

症状

在该Meta分析中所有4个RCT中，患者的症状均以PCSS评分报告。对PCSS起始值的荟萃分析显示，在四个RCT中，干预组和对照组之间没有差异（图2. WMD=1.83，CI（-7.74，11.40），P=0.708；I²=50.0％，p=0.112）。然而，有氧运动组和对照组的治疗后PCSS的终值和PCSS的变化之间存在显着差异（图2. WMD=4.83，CI（-8.84，-0.82），P=0.018；I²=26.5％；WMD=6.51，CI（0.29，12.72），P=0.040；I²=15.3％，P=0.315）。

图2

恢复时间

三项RCT评估了患者的恢复时间。其中两个报告了有氧运动后恢复时间显著减少。图3显示干预组和对照组在恢复时间方面的显著差异（图3）（MD=-3.87，CI（-6.50〜-1.23），P=0.004；I²<0.01，p=0.443）。

图3

ImPACT

在所有这些研究中，包括47例患者在内的两个RCT通过ImPACT量表评估了神经认知功能。在分析ImPACT的不同项目时，言语记忆，视觉记忆，视觉运动速度或反应时间没有差异（图4）（I²分别为78.6％，<0.0％，<0.0％，<0.0％；p=分别为0.471、0.129、0.648和0.800）。

图4

亚组分析

我们进行了亚组分析，以评估mTBI（非SRC）类型和初始评估时间（<3周或≥3周）对治疗结果的影响。虽然大多数结果与总体分析一致，但有些结果似乎不同。在SRC组或非SRC组中，干预组与对照组PCSS的变化无差异（SRC：p=0.104，非SRC：p=0.32）。然而，干预组与对照组PCSS的终值显示出统计学意义（SRC：p=0.028，非SRC：p=0.044）。在初始评估时间分组中，干预组与对照组PCSS的变化无差异（<3周：p=0.228，≥3周：p=0.182）。但干预组与对照组PCSS终值均有统计学意义（<3周：p=0.006，≥3周：p=0.011）。（表2）

表2. 震荡后症状量表的亚组分析

RR：相对风险；CI：置信区间

纳入研究的质量

有关包含的研究的偏倚风险的详细信息如图5所示。对于随机序列生成，一个试验的偏倚风险不清楚。对于分配隐蔽性，三个试验的偏倚风险尚不清楚。对于参与者的盲法和人员评估，在两项研究中偏倚的风险很高，在一项研究中不清楚。对于结果评估的结合，在一个研究中，偏倚的风险尚不清楚。对于不完全结果数据，在一个研究中，偏倚的风险很高。对于选择性报告，在一个研究中，偏倚的风险很高。除了这些项目外，在任何其他项目中都没有观察到高偏倚或不明显偏倚的风险。

图5

讨论

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在这份研究中，对来自五个随机试验的总计230名受试者进行了评估。根据从五项研究中收集的数据，我们发现有氧运动有利于预防青少年mTBI后症状的复发，并与一般治疗相比，有氧运动有利于预防青年mTBI症状复发和缩短恢复时间。然而，通过评估ImPACT，我们认为有氧运动对神经认知功能的恢复是无用的。

有氧运动在mTBI康复中的作用仍存在争议，目前仍建议采取休息至症状消失的策略。然而，近年来，越来越多的RCTs证明了有氧运动治疗在SRC和mTBI患者康复中的优势。此外，先前的Meta分析表明，体育锻炼可以降低脑震荡患者的PCSS评分，缩短恢复时间，这与我们的研究是一致的。在这一Meta分析中，PCSS的终值和PCSS的变化都有显著性差异。然而，仍有一些因素会影响结论的稳定性。首先，纳入Chan研究的患者没有同时评估PCSS评分，而Leddy的研究同时评估患者的PCSS评分。评估时间的差异可能影响PCSS评分的最终值和改进。其次，从Chan的研究可以看出，随着干预的进展，大多数患者退出了研究。这些能够继续完成干预程序的患者往往有很强的意愿或大量的时间接受治疗。强烈的治疗意愿会影响患者对症状的主观判断。充足的时间可以确保患者在有氧运动后有足够的休息，这有利于改善症状。这两个因素可能导致结果的不稳定性。此外，我们的Meta分析表明，有氧运动缩短了恢复时间。与前者一样，强烈的治疗意愿使患者远离焦虑和抑郁，这加快了康复进程，并有足够的休息。然而，有氧运动对改善神经认知功能的影响并不如先前的Meta分析明显。在先前的Meta分析中，ImPACT中反应时间在干预组和对照组之间有显著性差异。为了解释为什么有氧运动不能对神经认知功能的恢复有统计学意义的影响，我们提出了以下原因：mTBI患者神经认知功能的变化可能不直接归因于运动。不仅能够改善大脑的血流量、氧合和新陈代谢，运动还可能导致心理变化，比如宣泄焦虑和抑郁。ImPACT评分有言语记忆、视觉记忆、视觉运动速度和反应时间四个组成部分，其中记忆功能对心理变化较为敏感。此外，由于人脑的复杂性，大脑的不同区域具有不同的功能。虽然大脑皮层在神经认知功能中起着整合作用，但由于脑震荡损害了大脑的不同区域，脑震荡患者的症状可能有所不同。这一解释得到了一项关于不同强度运动对脑震荡后神经认知功能改善影响的随机对照试验的支持，其中只有两种ImPACT组分相对于强度的运动表现出显着变化。最后，有氧运动对SRC或mTBI后神经认知功能的恢复没有帮助的可能性仍然存在。两项研究中只有47名受试者接受了影响ImPACT评分的因素的评估，这限制了我们结论的稳定性。但是本研究可以看作是一种假设的产生。关于这一假设，由于先前的研究得出的结论相反，因此仍需进一步研究这一假设是否正确。

根据这些RCT的基线数据，我们发现了两个可能影响患者症状的因素。一个是mTBI是否与运动有关，另一个是症状持续的时间。为了揭示有氧运动的治疗效果是否与mTBI的类型和延长的症状有关，我们根据这两个因素进行了亚组分析。根据TBI的类型，我们将纳入的研究分为SRC组和非SRC组；根据损伤后的时间，我们将纳入的研究分为长期症状组和短期症状组。结果表明，与传统的治疗方法相比，有氧运动对SRC与非SRC以及长期有症状和短期有症状的患者的恢复都是有利的。然而，有趣的是，干预组和对照组之间的PCSS评分变化在统计学上没有显著差异，这在总体分析中是可以意料之中的。我们假设这可能是由每个亚组中有限的患者数量引起的。为了支持这种观点，需要更大规模的III期临床试验和额外的Meta分析。

有一些特征限制了Meta分析的可靠性。首先，此分析中的数据量是有限的。我们相信，如果有更多数据，我们可以观察到更多的显著性静态差异而不是趋势。此外，RCT的数量（尤其是使用有氧运动作为干预手段）远远不够，这可能会使结果产生偏差。为了获得更确定的结果，需要执行更多的RCT。但是，这些研究仍然是可靠的，我们的结果将有助于医生就SRC和mTBI青少年的治疗做出明智的决定。

结论

目前的Meta分析表明，有氧运动能显著降低SRC或mTBI青少年的PCSS评分并缩短恢复时间。尚不确定能否在神经认知功能的恢复中获得相同的结果。此外，mTBI的类型和症状持续时间似乎并不影响有氧运动的效果。这一结论为进一步研究有氧运动对SRC和mTBI青少年的治疗效果提供了具体的证据。

通讯作者简介

王中教授

苏州大学附属第一医院

苏州大学附属第一医院神经外科科主任、主任医师、医学博士、博士生导师
中华医学会江苏省神经外科分会候任主任委员
中国医师协会神经外科分会全国委员
中华中青年神经外科联合会副会长
中国医师协会微侵袭神经外科专家委员会委员
江苏省神经外科质控中心副主任委员
苏州市医学会神经外科专委会主任委员

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