组蛋白H3 K27M突变的成人弥漫性中线胶质瘤的临床、影像学和遗传学特征

美国旧金山市加利福尼亚州大学神经外科的Jessica D. Schulte等研究“DMG，H3 K27M突变型”成人患者的临床、影像学和遗传学特征，结果发表于2020年10月的《Neuro-Oncology Advances》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Schulte JD, et al. Neurooncol Adv. 2020 Oct 22;2(1):vdaa142. doi: 10.1093/noajnl/vdaa142. eCollection Jan-Dec 2020.】

研究背景

2016年，WHO用“弥漫性中线胶质瘤（DMG），H3 K27M突变型”的新命名替换先前的“弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）”和其它位于脑、脊髓中线、具有组蛋白3突变的一组肿瘤。H3 K27M突变约占儿童中线胶质瘤的80%，预后不良，中位总生存期（mOS）仅10-14个月。“DMG，H3 K27M突变型”成人患者比儿童少见，目前对成人患者的预后尚不清楚。美国旧金山市加利福尼亚州大学神经外科的Jessica D. Schulte等研究“DMG，H3 K27M突变型”成人患者的临床、影像学和遗传学特征，结果发表于2020年10月的《Neuro-Oncology Advances》在线。

研究方法

研究纳入2014年至2019年间60例“DMG，H3 K27M突变型”成人患者，收集患者的人口统计学、影像学和病理学特征、治疗、进展和生存率等资料，并采用二代测序（NGS）检测部分肿瘤。应用Kaplan-Meier法建模，单因素和多因素分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

60例“DMG，H3 K27M突变型”成人患者，在确诊时年龄25-41岁，中位数32岁；男性占55%；87%患者KPS≥70。肿瘤63%位于幕上间脑区，57%起源于丘脑。10例肿瘤位于脊髓，其中50%位于胸段，2例位于脊髓圆锥。

60例“DMG，H3 K27M突变型”成人患者的MRI-T1加权增强成像显示，79%肿瘤明显强化，常为不均匀强化，其次是弥漫性或均匀性强化，或仅为环形强化（图1）。分析发现，MRI-T1加权成像强化与OS或PFS无关。

图1. “成人DMG，H3 K27M突变型”的MRI影像学特征。A. 60例患者MRI增强的特征描述。B. 注射造影剂后MRI-T1加权肿瘤无强化（B1）和FLAIR图像（B2）。血管穿过左侧丘脑肿瘤（白色箭头），脑室周围FLAIR高信号提示继发于急性梗阻性脑积水的血流（红色箭头）。C. “DMG，H3 K27M突变型”肿瘤的不同强化模式：结节性强化（C1），边缘薄层强化（C2），不均匀强化（C3），边缘厚层强化（C4），弥慢性或均匀强化（C5）和浸润性病变伴有圆锥病变和软脑膜扩散（C6）。

“DMG，H3 K27M突变型”成人患者中，73%进行肿瘤活检术。术后98%患者接受放疗（XRT）结合其它治疗，其中74% XRT同步TMZ治疗，随后单独给予TMZ辅助疗法。中位随访时间为59.2个月（95% CI，23.8-NA）。66%患者死亡前发现肿瘤进展。在肿瘤进展期，近半数患者给予贝伐珠单抗治疗，26%患者重复XRT治疗和结合TMZ、洛莫司汀或卡莫司汀和临床试验药物。

成人“DMG，H3 K27M突变型”的病理学和遗传学特征：62%患者肿瘤内有坏死或微血管增生。免疫组化和二代测序（NGS）均显示H3 K27M突变，IDH1和IDH2基因阴性。91%患者MGMT启动子未甲基化。FISH和NGS均显示EGFR基因未扩增。

21例患者进行二代测序。20例H3F3A基因发生K27M突变。除H3 K27M突变外，最常见的突变基因包括TP53、PPM1D、FGFR1、NF1和ATRX。7例（33%）患者TP53突变，其中5例PPM1D突变，2例MDM2扩增。7例（33%）患者FGFR1激酶结构域错义突变。7例（33%）患者NF1基因突变，其中4例NF1多重突变。3例患者PDGFRA突变，其中2例伴随一个等位基因突变。二代测序发现，6例（30%）患者ATRX突变，免疫组化显示另有2例患者ATRX缺失。Kaplan–Meier法、Cox比例风险回归分析，或Fisher精确检验评估发现，上述常见的基因突变与患者OS或PFS无明显相关性。

结论

研究表明，60例患者中位PFS为9.6个月（95% CI，7.4-14.3），mOS为27.6个月（95% CI，19.1-36.7）。比癌症基因组图谱（TCGA）数据库中GBM，IDH野生型而未知H3 K27M突变的成人患者生存期mOS 13.9个月更长（95% CI，12.2-15.2；P＜0.001）；也明显比儿童患者的mOS（95% CI，10.2-12.0；P＜0.001）更长。此外，位于丘脑的“DMG，H3 K27M突变型”成人患者的mOS与儿童患者的mOS相比有显著差异（30.4个月:13.0个月；P＜0.0004）。

该研究阐述“DMG，H3 K27M突变型”成人患者的临床、影像学和遗传学特征。与GBM，IDH野生型成人患者和“DMG，H3 K27M突变型”儿童患者相比，“DMG，H3 K27M突变型”成人患者的生存期更长。因此作者认为，成人的“DMG，H3 K27M突变型”是一组异质性肿瘤，与儿童患者肿瘤的解剖部位、遗传驱动和临床预后不同。因此应采用与儿童DMG患者和成人弥漫性胶质瘤不同的治疗策略，以期获得较佳的治疗效果。作者建议，对DMG成人患者进行免疫组化或基因测序，明确是否存在H3 K27M突变，对患者的预后和选择治疗方法至关重要。

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