本文亮点
基于2个大的多中心队列的轻度脑卒中合并大血管闭塞患者数据，本研究揭示了4个重要发现：（1）ENDi影响了约12%的患者，约占END的90%；（2）ENDi后3个月的功能结局在补救机械取栓后有所改善，但总体上仍较差；（3）在多因素分析中，更近端闭塞和更长的血栓与ENDi独立相关；（4）所得的ENDi预测评分具有较好的判别能力，并在独立队列中得到了成功的验证。
【REF: Seners P, et al. JAMA Neurol. 2021 Jan 11:e204557. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.4557.】
研究背景
得益于良好的对侧循环的代偿，一部分急性卒中合并大血管闭塞（LVO）的患者仅表现为轻度的神经功能缺失。对于这部分患者来讲，虽然静脉溶栓（IVT）为标准治疗方案，但是仍然存在着较大的早期神经功能恶化（early neurological deterioriation，END）及三个月不良预后的风险。考虑到在这部分患者中，END的发生很少与颅内出血相关，绝大多数END更多为缺血性起源（ENDi），但是其发生的具体机制仍无法阐明。目前，推荐非轻型LVO患者（NIHSS＞5分）行桥接治疗，但是桥接治疗对于轻度卒中合并LVO患者是否优于单纯IVT，仍存未知。
因此，本研究旨在确定轻度卒中合并LVO患者仅行IVT治疗后的ENDi发生率、预测因素，同时由此发展出预测评分系统，并从外部对该预测评分系统进行验证，以协助临床医生评估这部分患者发生ENDi的可能性，是否适合于下一步的桥接治疗。
研究方法
01
实验设计及数据来源：
推导队列：轻型卒中协作组回顾性连续性地收集了2006到2018年的45家法国卒中中心的患者。纳入标准为：（1）基线NIHSS≤5分；（2）治疗前的血管影像证实为LVO，包括颈内动脉（ICA）、大脑中动脉（MCA）的M1或M2段及基底动脉；（3）接受IVT治疗，合并或未合并机械取栓治疗（MT）治疗。在本研究中，我们主要关注仅接受IVT治疗的MCA或基底动脉闭塞的患者，也包括了由于发生ENDi而接受了补救MT治疗的患者。因此我们的排除标准为：（1）直接接受MT治疗；（2）孤立的ICA闭塞（无MCA闭塞）。
验证队列：我们应用了其他9个卒中中心的前瞻性数据库，去构建验证队列。纳入标准与推导队列相同。
02
临床及影像学数据：
所有患者在行IVT治疗前，均行CT+CTA或MRI+MRA检查，并在入院后24h内完成随访MRI或CT检查。一旦发生END事件，进行额外的MRI或CT检查。收集以下变量：（1）闭塞部位，分为：颈内动脉终末段、M1近段、M1远段、M2段、ICA和M1/2串联病变、基底动脉；（2）由MRI、CT或CTA测量出来的血栓长度；（3）核心梗死面积；（4）当有条件做灌注成像时，应用低灌注密度比值（hypoperfusion intensity ratio, HIR）评估低灌注的严重程度。对于接受补救MT治疗的患者，采用mTICI评分对最后一次造影上的再通程度进行评估，2b-3分认为是成功再通。
03
ENDi的定义：
ENDi为缺血性原因导致早期神经功能恶化（END），定义为IVT治疗后第一个24h内发生的NIHSS评分升高≥4分，而不伴有脑实质内出血或可鉴别出来的其他原因（如卒中后癫痫发作）。
研究结果
01
研究人群：
总共有729名和347名患者被分别纳入推导队列和验证队列。在推导队列的729名患者中，335例为男性（46.0%），平均年龄为70±15岁，中位NIHSS评分为3分（四分位数间距IQR为1-4）。闭塞部位为ICA占97例（13.3%）、M1占207例（28.4%）、M2占395例（54.2%）、基底动脉占30例（4.1%）。在验证队列的347例患者中，190例为男性（54.8%），平均年龄为69±15岁，中位NIHSS评分为3分（IQR为2-4分）。闭塞部位为ICA占31例（8.9%）、M1占60例（17.3%）、M2占244例（70.3%）、基底动脉占12例（3.5%）。
02
END发生率、原因及特点：
在推导队列中，共96例（13.2%）的患者发生了END事件，其中88例患者为ENDi事件（12.1%）。发生ENDi患者的中位NIHSS评分增加了8分（IQR为5-14分），而且从IVT开始至ENDi发生的时间分别为2h内42例（48%）、2-6h内11例（13%）、6-12h内7例（8%）、12-24h内28例（32%）。在这些发生了ENDi事件的患者中，56%（49/88）的患者进行了补救性的MT治疗措施，从ENDi发生到股动脉穿刺的中位时间为95min（IQR为70-150min），其中82%（40/49）的患者实现了成功再通（mTICI 2b-3分）。在验证队列中，38例（11.0%）患者发生了ENDi事件。
03
推导队列中ENDi后的结局：
发生了ENDi事件患者的3个月结局明显差于那些没发生ENDi的患者（OR值为7.37，P＜0.001，图1A）。发生ENDi和未发生ENDi事件患者的良好功能结局（mRS＜2分）发生率分别为34%（28/83）和77.5%（466/601），两者之间差异有统计学意义（P＜0.001）。发生了ENDi事件同时又接受补救MT治疗措施的患者，临床结局要明显好于没有接受补救MT治疗的患者（cOR值为3.72，P=0.001，图1B）。而接受补救MT和未接受补救MT治疗的ENDi患者，良好功能结局发生率分别为48%（22/46）和16%（6/37），两者之间的差异有统计学意义（P=0.002）。另外，发生ENDi事件接受补救MT治疗患者的良好功能结局率要低于那些没有发生ENDi的患者（48%[22/46]vs77.5%[466/601]，P＜0.001）。
图1. 推导队列中的ENDi亚组内，根据早期神经功能恶化的缺血性起源(ENDi)状态和补救取栓后状态进行的三个月mRS评分（37名患者mRS缺失，其中ENDi5例，32例未发生END）。
04
推导队列中ENDi的预测因素：
单因素分析：发生和未发生ENDi事件患者的基线资料及单因素分析的结果总结在表1。发生ENDi事件的患者中，男性更多、闭塞部位更近、血栓更长。灌注相关参数，包括HIR，与ENDi事件不相关。图2展示了根据闭塞部位的ENDi发生率，和与血栓长度相关的ENDi预测概率。
表1. 在推导队列中，基线变量和缺血性起源早期神经功能恶化（ENDi）之间的单因素相关
图2. 在推导队列中，缺血起源早期神经功能恶化(ENDi)与闭塞部位和血栓长度有关：A.不同部位的ENDi率；B.根据血栓长度得出的ENDi概率回归曲线
多因素分析：将表1中除了血栓长度以外的所有P＜0.20的变量，以逐步回归法纳入多因素分析模型中，结果显示闭塞部位为唯一的与ENDi相关的变量（模型1，表2）。纳入了血栓长度作为连续变量的多因素分析模型显示，闭塞部位和血栓长度都与ENDi独立相关。随后使用用于ENDi预测的约登指数作一个截断值（即血栓长度＜9mm和≥9mm）对血栓长度进行二分类。这个多因素模型呈现在表2中（模型2）。在ENDi的预测方面，血栓长度和闭塞部位之间没有相互作用，也就是说，血栓长度与ENDi的相关性在不同的闭塞部位是没有差异的。模型2的C统计量明显高于模型1（模型2：C统计量=0.77；模型1：C统计量=0.72；两者比较的P=0.006）。
表2. 多因素Logistic回归分析中与ENDi独立相关的变量，包括或不包括血栓长度（推导队列）
05
ENDi预测评分：
评分的推导：由于模型2的C统计量最高，故我们采用模型2作为ENDi评分的推导。根据模型2中观察到的回归系数的大小，构建基于整数的得分（范围，0-4分），见图3。图3显示了每个整数得分下ENDi的可能性大小；当得分为0或1分时，ENDi的可能性均低于7%，得2分时为18%的可能性，而得3或4分时发生ENDi的可能性则高达35%。该评分的C统计量为0.76。
评分的验证：基于2000次bootstrap重复的内部交叉验证显示了相似的C统计量（0.75）。在外部验证队列中，ENDi评分具有良好的判别（C统计量=0.78）和校正（Hosmer-Lemeshow检验P=0.78）来预测ENDi（图3）。
图3. 轻度卒中合并大血管闭塞患者发生ENDi的预测评分：A.ENDi风险预测评分；B. 基于整数得分下，ENDi出现的概率
研究结论
总之，我们的研究证明，在接受IVT治疗的轻度卒中合并大血管闭塞患者中，ENDi发生率很高，增加了是否应该在这部分患者中实施桥接治疗的争论。其次，我们证明了IVT后ENDi的发生率很大程度上由闭塞部位和血栓长度决定。最后，我们从这些关联中总结出了预测评分，并在独立队列中成功验证，为ENDi的预测提供了良好的鉴别能力，这最终将帮助临床医生做出决策。
