妊娠合并肺大细胞神经内分泌癌脑转移一例（神经肿瘤系神列八）---浙二神外周刊（第286期）

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前言

神经肿瘤是颅内常见病，主要包括神经上皮肿瘤，脑膜瘤，转移瘤及淋巴瘤等。自279期开始刊发神经肿瘤系列，与同道共享，欢迎大家批评指正和交流讨论。

病例介绍

患者女，38岁，因“停经33周，右侧肢体肌力进行性减退2周”于2020年12月23日收住浙大二院产科。

患者系冻胚移植受孕。入院前2周患者无明显诱因下出现右上肢麻木无力。表现为抓取困难，无头痛头晕及恶心呕吐等不适，未及时就诊。之后，右侧上肢麻木无力逐渐加重，于入院前一天外院查头颅MRI平扫提示左侧额顶叶囊实性占位，水肿明显，考虑肿瘤性病变。为求进一步治疗转来浙大二院，门诊拟“颅内占位性病变，高龄初产，珍贵儿，孕1产0孕33周头位待产”收住入院。

入院查体：神志清，精神可，右上肢肌力2级，右下肢肌力4级。产科检查：宫底高34cm，腹围99cm，先露头，衔接浮，胎数：1胎，胎位：ROA，胎心：150次/分。

诊治经过

入院后积极术前准备，产科、儿科和神经外科讨论后认为患者目前孕33周+3，胎儿情况良好，鉴于颅内占位考虑恶行肿瘤（转移或者原发）可能性大，拟先促胎肺成熟，拟34周时剖宫产终止妊娠，后限期开颅手术切除肿瘤。考虑到对比剂对胎儿有影响，拟终止妊娠后再行增强MR检查。

入院2天后患者神经症状较前明显加重。患者及家属强烈要求尽快剖宫产，遂于2020年12月25日（33周+5）提前剖宫产一男婴，体重2420g。Apgar评分：1分钟10分，5分钟10分。新生儿为早产儿，转儿科观察治疗。

产后第2天，患者感头胀痛及右侧肢体无力进一步加重。即完善增强头颅MRI检查（图1），显示瘤周水肿明显，即予急诊开颅手术。术中见肿瘤质地较软，血供丰富，边界略清，周围水肿明显，镜下全切肿瘤。

图1.2020年12月26日头部增强MRI检查，显示左侧额叶见圆形囊实性占位，边界尚清，大小约30.3*28.8mm，增强后实性部分及边缘明显强化，周围可见水肿带，中线局部轻度向右侧移位。左侧额叶及颞叶深部多发小结节强化灶。诊断：脑内多发异常强化灶，左侧额叶为著，首先考虑转移瘤。

术后患者右侧肢体症状逐渐好转，复查提示肿瘤全切（图2）。

图2.MR示左侧额叶病损切除术后改变，术区少量积液。

病理诊断

术后病理回报：转移性低分化癌，结合病史及免疫组化符合肺大细胞神经内分泌癌。基因检测提示ALK-EML4融合基因突变（图3）

图3.病理提示转移性低分化癌，免疫组化显示Syn+ CgA+ CD56+。结合病史及免疫组化符合肺大细胞神经内分泌癌。

术后进一步评估检查发现患者左肺下叶占位，同时可见肾上腺胸椎多发转移（图4）。多学科会诊讨论后建议阿来替尼治疗。经过系统康复患者目前恢复良好，生活自理。继续随访观察中。

图4.肺CT示左肺下叶团块状高密度影，45*36*50mm，边界尚清，增强后轻度不均匀强化。全腹CT示左侧肾上腺区39*41mm低密度肿块影，增强后环状强化。考虑转移性肿瘤。全身骨显像示全身多发骨转移瘤。胸椎MRI示胸腰椎多发骨质异常，以胸4、胸9及腰2明显。考虑骨转移瘤。

讨论

（一）妊娠期合并颅内肿瘤的处理策略

妊娠合并颅内肿瘤比较少见，且以良性肿瘤居多，如垂体腺瘤和脑膜瘤。颅内恶性肿瘤如脑转移瘤和胶质母细胞瘤相对更少^[1]。一般认为妊娠本身并不增加罹患颅内肿瘤的风险，但妊娠可加速已存在的颅内肿瘤的生长，加重临床症状。部分原因是由于妊娠期间性激素刺激造成，如脑膜瘤中可以检出孕酮受体，体外培养的人星形细胞瘤在孕酮作用下增长迅速，同时雌激素也可加速肿瘤的生长^[2]。但妊娠是否会增加肿瘤转移的风险，还缺乏确切的证据。妊娠期可能出现头痛、呕吐、抽搐等相关生理反应，这些症状和颅内肿瘤相似，常被误认为早期妊娠反应或妊娠期高血压^[3]，同时因CT的辐射影响，以及孕妇对辅助检查的担忧，也给临床诊断带来一些困扰。

妊娠期合并颅内肿瘤患者的处理策略目前尚无统一标准。患者是否终止妊娠，以及分娩时机及分娩方式的选择常常存在矛盾，也面临着伦理学的挑战。需要综合考虑孕周、患者状态、疾病严重程度、疾病进展速度、患者及家属意愿以及延迟治疗的风险，充分个体化、综合多科室协作进行。妊娠合并颅内恶性肿瘤一般处理遵循以下策略：1）妊娠早期确诊建议尽早终止妊娠；2）中期及晚期妊娠尚不足34周者，患者病情进展迅速，颅内情况不允许长时间等待者，可先开颅手术，足月后再分娩；若患者生命体征稳定，同时具有强烈的妊娠意愿，在密切监测病情的情况下，积极促胎肺成熟后终止妊娠，再择期行开颅手术；3）妊娠满34周，可先行剖宫产再行开颅手术，合并颅内疾病的患者有先行剖宫产再立即行开颅手术的成功案例^[4]。对于患有颅内恶性肿瘤患者的再次妊娠问题，经验学表明，高度恶性肿瘤不建议再次妊娠，低度恶性者可在密切监测下妊娠，一旦出现复发迹象，立即终止妊娠。既往有文献报道颅内胶质瘤术后再次妊娠导致肿瘤复发、脑疝、死亡的案例^[5]。

本病例经多学科会诊，原定保守治疗至34周后手术。但患者病情恶化迅速，遂于提前行剖宫产及开颅手术。手术顺利，术后恢复良好，母子平安。因此，分娩的时机及开颅手术的时机需要个体化综合考虑。

（二）肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）

神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞；神经内分泌细胞是机体内具有神经内分泌表型：突触素（Synaptophysin，Syn）和嗜铬素A（ChromograninA，CgA）或者CD56至少一个阳性。可以产生多种激素的一大类细胞，遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右；其次是呼吸系统。根据WHO 2010年对神经内分泌肿瘤的最新命名规定，以“Neuroendocrine neoplasm（NEN）”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤，将其中高分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrine tumor（NET，神经内分泌瘤），低分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrine carcinoma （NEC，神经内分泌癌）。

肺神经内分泌肿瘤包括典型类癌（TC）、非典型类癌（AC）、小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）^[6]，它们的形态学、免疫组织化学和分子特征、临床和生物学行为具有较大差异，可通过免疫组化来区分。典型类癌呈低度恶性，非典型类癌呈中度恶性，小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌呈高度恶性。肺大细胞神经内分泌癌具有侵袭性高、预后差的特点，一般来说，患者发病的年龄在65岁左右，男性多见，且与吸烟高度相关^[7,8]。而本病例中患者为一名38岁孕妇，女性，无吸烟史，属于不典型病例。

肺大细胞神经内分泌癌的总体预后不佳，5年存活率约为15%～57%^[9]，目前认为，即使是行根治性手术的Ⅰ期肺癌，术后仍需辅助治疗^[10]。LCNEC的化疗可选择NSCLC方案和SCLC方案，目前尚无定论。较多文献倾向于应用SCLC化疗方案即顺铂联合依托泊苷（PE方案）。而对于复合型LCNEC，因其有NSCLC成分，则更推荐应用NSCLC化疗方案^[9]。关于LCNEC的放射治疗，其放射获益性、放疗范围及放疗剂量目前尚缺乏相关指南及治疗规范。

（三）ALK-EML4融合基因突变

ALK最早在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现，因而定名为间变性淋巴瘤激酶（ALK），EML4是棘皮动物微管相关类蛋白4。大约4%的NSCLC患者因染色体倒位，使EML4基因与ALK基因相连接，形成新的融合基因ALK-EML^[11]，进而促进肺癌的发生和进展。具有ALK基因融合非小细胞肺癌特点是发病年龄轻、不吸烟或较少吸烟、易发生脑转移和预后差^[12,13]，约15%-35%ALK阳性的非小细胞肺癌患者诊断时已存在中枢神经系统（CNS）转移^[14]。本病例孕妇38岁，无吸烟史，已发生脑转移，符合以上特点。根据2020年NCCN指南ALK基因重排的非小细胞肺癌，可使用ALK小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼和恩沙替尼等靶向药物进行治疗。克唑替尼是第一代ALK-TKI，但患者发生脑转移或脑转移瘤进展的概率仍然很高，可能与克唑替尼的血脑屏障渗透率低有关^[15]。塞瑞替尼属于首个第二代ALK-TKI，虽对颅内转移瘤有一定治疗效果，但仍因血脑屏障的存在限制了脑内药物浓度^[16]。作为第二代ALK-TKI的阿来替尼，相比于以上的靶向药物，具有更好的疗效、更低的不良反应^[17]、可穿过血脑屏障等优点^[18,19]。2020年NCCN指南对于晚期ALK基因重排阳性的非小细胞肺癌的一线治疗，阿来替尼（首选）、塞瑞替尼和克唑替尼均为1类推荐。其中阿来替尼作为ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的首选一线治疗。劳拉替尼为第三代ALK-TKI，可作为耐药后的一个替代治疗方案。

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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科研究生付再祥整理，柳夫义主任医师审校，张建民主任终审）

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