非典型IDH突变型胶质瘤的临床及影像学特征

法国波尔多大学医院-圣安德烈医院肿瘤内科的L. Poetsch等的研究发现非典型IDH突变型胶质瘤具有明显的影像学和组织学特征，可能与肿瘤发展的遗传易感性相关。文章发表在2020年11月的《Journal of Neuro-Oncology》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Poetsch L, et al. J Neurooncol. 2020 Nov 17. doi: 10.1007/s11060-020-03662-x. [Epub ahead of print]】

研究背景

2016年版世界卫生组织（WHO）胶质瘤分类并未对不同的IDH突变型胶质瘤加以区分；大多数IDH突变型胶质瘤密码子132（p.R132H）的精氨酸变为组氨酸；约10% IDH突变型胶质瘤具有非典型IDH突变，即非p.R132H IDH1和IDH2突变。非典型IDH突变型胶质瘤患者的临床和影像血特征尚不确切。法国波尔多大学医院-圣安德烈医院肿瘤内科的L. Poetsch等的研究发现非典型IDH突变型胶质瘤具有明显的影像学和组织学特征，可能与肿瘤发展的遗传易感性相关。文章发表在2020年11月的《Journal of Neuro-Oncology》在线。

研究结果

研究者对166例非典型IDH1/IDH2突变型胶质瘤与155例IDH1 p.R132H突变型胶质瘤患者进行比较。非典型IDH突变型胶质瘤诊断时中位年龄为38岁，IDH1 p.R132H突变型胶质瘤患者诊断时中位年龄为43岁。非典型IDH突变型胶质瘤患者的癌症家族史比IDH1 p.R132H突变型患者常见（22.2%:5.1%；P＜0.05）。IDH突变型胶质瘤主要位于额叶。与IDH1 p.R132H突变型胶质瘤相比，非典型IDH突变型胶质瘤位于幕下者较多（5.5%:0%；P＜0.05），并且呈多中心性分布（4.8%:0.9%；P＜0.05）。与IDH1 P.R132H突变型胶质瘤相比，非典型IDH1突变型肿瘤中，星形细胞瘤多见（65.6%:43%；P＜0.05）；IDH2突变型肿瘤以少突胶质细胞瘤多见（85%:48.3%；P＜0.05）（图1）。IDH1 p.R132H突变型胶质瘤患者与非典型IDH突变型胶质瘤患者的平均总生存期相似（图2）。

图1. A.40岁男性，左额叶R132G IDH1突变型星形细胞瘤；B.20岁患者，脑干R132G IDH1突变型胶质瘤；C.23岁男性，多中心性R132G IDH1突变型星形细胞瘤，累及松果体和小脑。

图2. Kaplan–Meier分析患者的总体生存时间。A.非典型IDH1突变型；B.IDH2突变型；C.非典型IDH突变型；D.R132H IDH1突变型。

大多数非典型IDH突变型胶质瘤患者临床和影像学特征均提示为低级别胶质瘤。与IDH1 p.R132H胶质瘤患者相比，非典型IDH突变型胶质瘤主要位于额叶；诊断时的中位年龄稍低，但无统计差异。无论IDH1突变的类型如何，这类肿瘤的病理解剖学特征都符合弥漫性低级别或间变型胶质瘤，而不是胶质母细胞瘤。但非典型IDH突变型胶质瘤在多个方面不同于IDH1 p.R132H突变型胶质瘤。首先，这类患者的癌症家族史比例高，表明遗传基因的改变对诱发胶质瘤起重要作用。在易导致胶质瘤形成的种系突变中，NF1、p53、MMR和APC突变最为常见。此外，Li-Fraumeni综合征与IDH1 R132C突变型星形细胞瘤的进展相关。非典型IDH突变型胶质瘤的存在表明有已知或未知的遗传学改变；遗传突变易导致体细胞突变的积累，包括非典型IDH突变。在CCDC26附近的第8号染色体上，遗传风险等位基因（rs55705857中的等位基因G）促进胶质瘤进展的危险增加6倍；而且常表现为少突胶质成分或IDH1/IDH2突变。Jenkins等在研究中未评估非典型IDH1突变在胶质瘤进展中的作用，但发现携带遗传风险等位基因患者的IDH2突变型胶质瘤患病率更高。L. Poetsch等研究认为，胶质瘤伴有内生性软骨瘤病的IDH突变与胶质瘤诊断时年龄轻（25.6岁）有关。非典型IDH突变型胶质瘤患者和IDH1 p.R132H突变型胶质瘤患者诊断时的中位年龄相近。由于IDH突变型胶质瘤进展缓慢，与携带体细胞镶嵌IDH突变的内生软骨病患者相比，很可能在相同年龄时获得IDH突变，而与突变类型无关。

对中线胶质瘤成年患者的研究表明，部分脑干胶质瘤存在组蛋白H3K28M突变和意外的非典型突变。L. Poetsch等的研究显示，非典型IDH突变型胶质瘤好发于脑干。1例R132G IDH1突变型2级星形细胞瘤有2个病灶，分别位于小脑和松果体。此外，发现脑干胶质瘤存在的IDH1突变，大多数是非R132H突变型。

由于H3K28M突变和IDH突变都影响组蛋白甲基化，因此脑干胶质瘤的进展可能需要早期对前体细胞进行组蛋白修饰。准确区分IDH突变型弥漫性中线胶质瘤与IDH野生型弥漫性中线胶质瘤对于疾病的处理至关重要。尽管在无组蛋白突变的幕下低级别胶质瘤中IDH突变很少见，但检测仍然重要。与IDH R132H突变型肿瘤相比，多中心性胶质瘤在非典型IDH突变型肿瘤中更为常见。多中心性胶质瘤通常是克隆性肿瘤，占散发性胶质瘤的2%-5%。但在某些情况下，这些肿瘤可能来自不同的细胞克隆。此外，多中心性胶质瘤在胶质瘤易感患者中常见。分析影像学特征发现，非典型IDH突变型肿瘤的多中心性发生率更高。多中心性胶质瘤患者常可伴有其它恶性肿瘤，该现象支持遗传易感患者的胶质瘤多克隆起源机制。研究发现，在IDH1 p.R132H患者中，1例IDH1 p.R132H突变型多中心性2级星形细胞瘤患者伴发II B期卵巢浆液性癌和子宫内膜样腺癌，与遗传性癌症易感性相符；该两种妇科癌症中均未出现IDH1 p.R132H突变。

Hartmann等研究1010例弥漫性胶质瘤后认为，IDH1 R132C突变型与星形细胞瘤密切相关，IDH2突变型与少突胶质细胞瘤相关。非典型IDH突变型和IDH1 p.R132H突变型对酶功能的影响相似，因为IDH1和IDH2的所有四种类型的突变（包括R132H、R172G、R172K和R172M）均降低异柠檬酸脱氢酶的酶促活性。IDH1突变型胶质瘤通常具有星形胶质细胞分子特征，而没有1p/19q共缺失；相比之下，IDH2突变型胶质瘤通常具有少突胶质细胞分子特征和1p/19q共缺失。与IDH突变型、非1p/19q共缺失的胶质瘤患者相比，1p/19q共缺失胶质瘤患者在诊断时的年龄更大。

结论

综上所述，该研究指出，非典型IDH突变型胶质瘤具有独特的影像学和组织学特征。大部分患者与癌症家族史有关；病变可位于幕下或多中心性起源。作者建议，具有癌症家族史、疑似低级别胶质瘤以及肿瘤位于幕下或多中心性起源，但未发现IDH1 P.R132H突变的患者，应进行IDH1和IDH2突变分析，并鉴定其种系多态性，因为种系多态性可能导致非典型IDH突变型胶质瘤的进展。

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