赵桂宪博士：历时9年，终于明确诊断了，竟然是罕见到全球也没几例的病 - 脑医汇 - 神外资讯

前言

今天给大家分享病例主人公自发病后逐渐加重的不自主运动伴口齿不清，记忆力下降，行走不稳，颅脑磁共振提示弥漫性脑白质病变，自发病来在当地、上海、北京多地反复门诊、住院诊治，一直未能明确诊断。1年前，患者在复旦大学附属华山医院住院期间，我们有幸帮患者明确了诊断，确实是一个极罕见的疾病，今天特别在此和大家分享这个历时9年，病情复杂的病例。

病例介绍

青年女性，38岁。

主诉：逐渐加重不自主多动9年，记忆下降7年。

现病史：患者于2010年无明诱因出现双手不自主运动，症状轻微，行走尚可，语言正常，未予重视。2012年患者开始出现记忆力减退，反应减慢，未予就医，2013年双手不自主运动症状加重并出现四肢及躯干的不自主扭动幅度大，行走不稳，姿势异常，伴情绪不稳定，脾气暴躁，行颅脑磁共振提示延髓、脑桥中脑、双侧丘脑、内外囊、半卵圆中心异常信号，提示广泛脱髓鞘病变可能。给予氟哌啶醇、安坦、泰比利、舒坦罗口服后症状有好转。

2014年上述症状加重，伴语言不清，复查头颅磁共振。2014年9在当地医院查腰穿提示颅内压60mmH₂O，白细胞计数7个/ul，氯化物、蛋白正常。脑电图中度异常。诱发电位提示脑干听觉诱发电位正常，双下肢诱发电位异常，双上肢正常。头颅磁共振平扫+增强提示双侧大脑半球半卵圆中心、基底节区、丘脑、脑桥广泛异常信号，小脑萎缩。因诊断未明，后到上海就诊，以“肌张力障碍、脑白质病变”给予硫必利、利培酮、妥泰口服对症治疗并完善化验，血尿氨基酸脂肪酸串联质谱未见异常，经治疗，症状有好转。

2015年5月，四肢及躯干的不自主运动症状再次加重，北京某医院诊断为抽动症早期，脑白质营养不良，给予鼠神经生长因子，神经节苷脂等，症状有所好转，10月上述症状再次加重，并出现口眼不不自主运动，继续给予上述治疗，症状无明显好转。至2016年，在北京多家医院住院诊治，期间查AQP4抗体+++，脑脊液OB可疑阳性。余风湿免疫指标均阴性。血红蛋白108g/L，血和尿重金属检测正常范围。

棘红细胞检查：分类1000个红细胞见棘红细胞10个。铜蓝蛋白145mg/l。上腹部CT+增强提示肝右叶钙化灶，双肾窦缘多发高密度，肾乳头钙化？曾诊断考虑脑白质病变免疫介导脑损害可能大遗传代谢性疾病待排，肝钙化灶，肾乳头钙化。给予地塞米松15mgqd静滴，并辅以改善循环、营养神经及对症治疗，患者症状明显好转。完善脑白质病相关基因筛查见3-甲基戊烯二酸尿症2型/Barth综合征及遗传性痉挛性截瘫11型可能有关。

2018年开始患者不自主动作增多，并出现进食困难，生活不能自理，轮椅出行。再次在当地医院住院检查提示MMSE17分，智商57分，存在轻度抑郁和焦虑，给予对症治疗，服药效欠佳。于2019年，到复旦大学附属华山医院门诊就诊并收住复旦大学附属华山医院。

既往史：2013年因卵巢畸胎瘤性手术，术后停经。12年前结婚，G1P1。

患者的磁共振片子如下：

入院查体

神清，精神萎靡，讲话口齿不清，爆破性语言，对答基本切题。颅神经：双瞳等大等圆，光反射存在，双眼内聚稍欠佳，伸舌居中，咽反射差，双侧腭弓活动存在。颈软，四肢肌力5级，肌张力偏低，双膝反射存在，双侧巴氏征阳性。共济运动：指鼻、指指、跟膝胫均欠稳准，无法下床，闭目难立征和直线行走无法检查。口角可见不自主运动，四肢活动时也可见不自主运动。

诊治经过

入院后给予氯硝西泮、扑米酮对症治疗，并密切观察患者病情，同时完善相关化验检查。用药后患者症状稍改善，但嗜睡明显，暂停扑米酮，调整为氯硝西泮一毫克QN。化验提示激素水平偏低。余血生化均未见明显异常。盆腔B超提示子宫正常，双侧卵巢未见显示。复查颅脑磁共振提示双侧半卵圆中心、侧脑室旁、丘脑，脑干多发异常信号，范围与前大致相仿。住院期间患者出现发热，体温升高39度5，肺CT提示有双肺下叶少量炎症，考虑肺部感染与患者进食呛咳有关，给予留置胃管，并请感染科会诊给予抗感染治疗，后患者体温下降至正常范围，稳定后停用抗生素。

住院期间，我们每天询问患者病情变化，仔细查体，观察症状和体征的变化。我们发现，患者口角及四肢有不自主动作外，讲话呈吟诗样语言及爆破性语言，无法下床独立站立或行走，共济失调症状明显。故加用丁螺环酮和胞磷胆碱钠片改善行走不稳和语言功能，并加用辅酶Q10和维生素E，经过20余天的观察和治疗，患者病情明显好转，讲话口齿不清有好转，可下床在床边扶窗栏站立，并在家属的扶持下行走，仍无法独立行走。

患者有口角及四肢和躯干不自主运动，但小脑性共济失调症状更为突出，对丁螺环酮等共济失调药物的反应效果比较明显。患者的颅脑磁共振提示广泛的脑白质异常信号，小脑萎缩，也是支持症状和药物疗效。患者既往尽管做过脑白质病相关基因筛查见3甲基戊烯二酸尿症2型/Barth综合征及遗传性痉挛性截瘫11型可能有关。可从患者的病情整体分析，目前测到的基因无法合理解释患者的病情，但患者的病情还是倾向基因相关，于是和家属充分沟通后，做了亚全外分析，结果显示，患者在共济失调-全血细胞减少综合征相关基因SAMD9L存在一处杂合突变，因该位点正常人群有极低携带率，故其致病性不能确认。在小脑性共济失调和低促性腺素性功能减退症相关RNF216基因存在2号外显子纯合缺失变异及3-17号外显子杂合缺失变异（6号外显子及17号外显子经qPCR检测，存在杂合缺失变异）。

RNF216基因报道与小脑性共济失调和低促性腺素性功能减退症相关。报道为常染色体隐性遗传（AR），理论上必须在两条等位染色体上同时出现致病性突变才有可能致病（纯合或复合杂合突变致病）。该样本在此基因2号外显子区域疑似存在纯合缺失变异，理论上致病。

RNF216是Gordon Holmes Syndrome (戈登·霍姆斯综合症，GDHS）的致病基因之一，因GDHS极罕见，国外报道也仅是个案报道，所以，今天就一起先来看看Gordon Holmes Syndrome的特点。

Gordon Holmes Syndrome在网站的分类这样的：Endocrine diseases, Genetic diseases, Mental diseases,Metabolic diseases, Neuronal diseases, Rare diseases, Reproductive diseases。

Gordon Holmes综合征是一种罕见的以生殖和神经系统问题为特征的疾病。其中一个主要特征是促进性发育的激素分泌减少（性腺功能减退）。许多受累个体在青春期典型性征发育延迟，例如男性面部毛发生长和变声，女性月经和乳房发育延迟。有些患者就没有经历过青春期。一些患者似乎有正常的青春期，但在以后的生活中会出现其它生殖系统问题。

在成年早期，患有Gordon-Holmes综合征的人会出现神经系统的问题，通常从语言障碍（构音障碍）开始。随着病情恶化，患者的平衡和协调能力出现问题（小脑性共济失调），经常导致日常生活活动困难，需要轮椅协助。一些患者会出现记忆力下降和智能下降（痴呆症）。

遗传

Gordon-Holmes综合征是一种罕见的疾病，它的发病率和患病率不详。

病因

Gordon-Holmes综合征可由RNF216或PNPLA6基因突变引起。一些患有这种疾病的人在这些基因中没有突变，这表明其他基因的突变可能与本病有关。

RNF216基因产生的蛋白质参与一种称为泛素化的细胞过程，通过泛素化，不需要的蛋白质被一种称为泛素的分子标记。泛素标签是蛋白质被分解的信号。RNF216标记的几种蛋白质中的一种是神经细胞（神经元）中的一种蛋白质，在突触可塑性过程中发挥作用。突触可塑性是神经元（突触）之间的联系随着时间的推移对经验的反应而改变和适应的能力。这个过程对学习和记忆至关重要。

RNF216基因突变损害RNF216蛋白标记不需要的蛋白质以被分解的能力。受损的神经蛋白破坏了正常的突触连接和可塑性，这可能是戈登霍姆斯综合征患者痴呆的促使因素。目前尚不清楚RNF216蛋白功能的缺乏是如何导致促性腺激素功能减退或小脑性共济失调的。

PNPLA6基因提供了一种被称为神经病变靶酯酶（neuropathy target esterase，NTE）的蛋白质的生成指令，NTE有助于调节构成细胞外膜的某些脂肪（脂类）的数量。这些脂质的正确含量水平对细胞膜的稳定性和功能至关重要。NTE在神经系统中含量最高，被认为有助于维持神经元周围膜的稳定性。NTE也被认为在脑垂体释放激素中起重要作用，激素释放过程需要细胞膜的特殊变化。垂体位于大脑的底部，产生多种激素，包括促进性征发育和生长的激素。

PNPLA6基因突变被认为损害NTE的功能。研究人员推测这种损伤改变了细胞膜脂质的平衡。这种不平衡可能损害大脑中的神经元，引起小脑性共济失调，并损害垂体释放与性征发育有关的激素，导致性腺功能减退。PNPLA6基因突变导致的Gordon-Holmes综合征患者似乎不会发展为痴呆症。

遗传

Gordon-Holmes综合征的遗传方式为常染色体隐性遗传，这意味着每个细胞中的两个基因拷贝都有突变。患常染色体隐性遗传性疾病个体的父母每人携带一个突变基因的拷贝，但他们通常不会表现出这种疾病的症状。

本病的其他名称

小脑共济失调和促性腺激素功能减退；促黄体生成素释放激素缺乏伴共济失调；LHRH缺乏和共济失调。

经文献复习，结合我们的患者临床表现及实验室化验检查和基因分析，考虑我们的这位患者诊断考虑为Gordon Holmes syndrome。也给为看病奔波9年的家庭给了一个目前医学水平下相对合理的解释。

文末，感谢小组里孙一忞、王敏、钱芳、庞瑞等医生及护理部姐妹们的辛勤付出！

同时感谢患者和家属的信任！

参考文献：略

参考网址：https://www.malacards.org/card/gordon_holmes_syndrome

坚持科普，希望医生和患者少走弯路，疾病得到尽早诊治！

专家简介

赵桂宪，临床医学博士，2000年本科毕业于西安交通大学临床医学院。2008年博士毕业于福建医科大学，2008年至今在复旦大学附属华山医院神经内科工作，长期工作于临床一线，擅长“中枢神经系统多发病变的诊断和鉴别诊断”，专长多发性硬化、视神经脊髓炎、中枢神经系统脱髓鞘病变的等中枢神经系统免疫性疾病，同时进行多发性硬化（MS）的临床及科学研究，对周围神经病和神经遗传变性病也有一些自己的体会。

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