氯吡格雷抵抗患者支架辅助动脉瘤栓塞术前个体化的抗血小板治疗方案：单中心经验

对于氯吡格雷抵抗的患者，抗血小板药物的选择尤为关键，替代药物中噻吩吡啶、普拉格雷，因出血风险增加均不推荐用于年龄＞75岁和体重＜60kg的患者。所以对氯吡格雷抵抗患者应采用个体化方案来减少血栓事件和出血事件的发生率。

——摘自文章章节

【REF: Kurniawan RG, et al. Neuroradiology. 2020;doi:10.1007/s00234-020-02496-8】

研究背景

血栓事件是支架辅助动脉瘤栓塞术主要并发症之一，术中血栓事件发生率为2%-20%，在血流导向装置治疗的患者中发生比率更高。双重抗血小板治疗（DAPT）可以预防支架辅助动脉瘤栓塞和血流导向装置治疗过程中血栓的形成。但仍有部分患者在应用DAPT后仍有血栓形成，这常常与氯吡格雷抵抗有关。

与西方人相比，亚洲人在出血和缺血性脑卒中有不同的疾病特点。对于氯吡格雷抵抗的患者，抗血小板药物的选择尤为关键，替代药物中噻吩吡啶、普拉格雷，因出血风险增加均不推荐用于年龄＞75岁和体重＜60kg的患者。所以对氯吡格雷抵抗患者应采用个体化方案来减少血栓事件和出血事件的发生率。对氯吡格雷抵抗的患者在接受支架辅助栓塞之前使用个体化剂量的普拉格雷或负荷量的氯吡格雷，本研究对这两种药物的疗效进行了研究。

研究方法

对单中心前瞻性收集的数据库进行回顾性分析，收集2018年10月至2019年10月间接受颅内动脉瘤血管内治疗的235名患者，排除未行血小板反应单位（P2Y12 reaction unit，PRU）（P2Y12反应单位,代表血小板残余活性）检测的患者12名。最终235名患者255个动脉瘤纳入分析。其中支架辅助动脉瘤栓塞129例，单纯弹簧圈栓塞101例，单纯支架栓塞17例，血流导向装置7例，1例中止弹簧圈栓塞。

VerifyNow-P2Y12检测是最常用的血小板功能试验，PRU＞238或PRU%＜26%的患者被定义为低反应，PRU＜86或PRU%＞74%的患者被定义为高反应，中间值的患者被定义为正常反应。

患者术前6天开始每天服用氯吡格雷75mg和阿司匹林100mg或在手术前一天清晨开始服用小剂量普拉格雷，单次负荷量20mg。所有患者在手术前一天（负荷量普拉格雷后数小时）使用VerifyNow P2Y12检测进行PRU检查。

对测试结果为低反应性或高反应性的患者，选择个体化的抗血小板药物，并将其归为个体化方案组。对于低反应者，氯吡格雷改为普拉格雷，如果患者年龄超过75岁或体重低于60kg（普拉格雷使用禁忌症），额外加用300毫克的氯吡格雷。对于高反应者，隔天停药一次。PRU均在手术当天都进行了复查。根据复查的PRU值调整维持剂量。

细胞色素P450 2C19基因型试验仅用于预期使用支架的患者。基因分型是在用药前进行，根据基因型分为广泛代谢型、中间代谢型和低代谢型。

主要收集患者的人口统计学和临床特征，包括身高、体重、危险因素和试验结果。临床随访主要记录不良事件的发生率，包括轻微和大量出血、支架内血栓形成或缺血性卒中的发生（包括TIA发作、轻微卒中、重大卒中或死亡）。其中轻微卒中被定义为新的、非致残性的神经缺陷，或美国国立卫生研究院中风量表（NIHSS）评分增加3分，并在30天内完全消失。重度卒中被定义为出现新的神经功能缺陷，NIHSS增加4分，持续超过30天。本研究主要比较普拉格雷和氯吡格雷两组的疗效，并分别与对照组进行比较。还分析了个体化方案治疗前后PRU的差异，包括接受细胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因分型的亚群。

研究结果

对223名患者进行了术前PRU测试，包括178名最初使用氯吡格雷方案的患者和45名使用普拉格雷的患者（图1）。

图1. 患者分布流程图

根据PRU值将患者分为低反应组（n=73）、高反应组（n=31）和正常反应组（n=119）。所有73名低反应者都接受了氯吡格雷作为术前用药，其中56人改用普拉格雷，17人额外接受了300mg的氯吡格雷。方案改变后，普拉格雷组的平均PRU（PRU%）下降幅度更大，从223（5%）降至131（44%），而重新服用氯吡格雷组从238（7%）降至209（14%）。在31名高反应者中，16名从初始服用普拉格雷20mg。调整剂量后，该组的平均PRU从49（78%）增加到随访期的94（61%）。在其余119例非个体化方案组（正常反应者）中，氯吡格雷90例，普拉格雷29例，PRU分别为160（32%）和143（38%）。

表1. 纳入患者的基线数据（n=223）

普拉格雷组（n=45）的初始PRU显著低于氯吡格雷组（n=178）（108vs.178，p＜0.001）。普拉格雷和氯吡格雷组PRU与患者年龄的关系如图2A所示。普拉格雷组PRU与年龄呈中度正相关（r=0.43，p=0.0036）与氯吡格雷呈轻度正相关（r=0.21，p=0.0046）。表明氯吡格雷抵抗有随年龄增长而增加的趋势。然而，PRU随着体重的下降而略有升高的趋势，但没有显著差异（图2B）。

图2. 两组根据患者年龄（A）和体重（B）的初始PRU反应。红色表示氯吡格雷组（n=178），蓝色表示普拉格雷组（n=45）。实线是每组的线性回归线。

在178例患者中，34例（19%）进行了CYP2C19基因检测。34例患者中，13例（38%）为广泛代谢型（野生型），13例（38%）为中间代谢型，8例（24%）为低代谢型（表2）。在34名患者中，有19名患者的表型和PRU反应之间没有显著的相关性。排除了15名初始使用普拉格雷的患者，PRU值随功能丧失等位基因个数的增加而升高，但差异不显著，而PRU（%）有显著性差异。

表2. 接受CYP2C19基因分型的患者（n=34）

在223名患者中，5名（2.3%）在平均8个月（范围为3-15个月）的随访期间出现了缺血症状，包括3名短暂性脑缺血发作（TIA）和2名轻度卒中。在3名TIA患者中，1名患者出现轻度一过性运动无力，2名患者在手术后几天出现视力障碍。在2名轻度卒中患者中，1名患者在支架置入后5小时出现运动无力和构音障碍，原因是有症状的微栓塞。另1名主诉构音障碍和左臂感觉改变，发生在血流导向装置治疗后一小时，此症状产生可能为大型夹层动脉瘤的占位效应所致。两名患者在1个月的随访时症状大部分恢复。在这五个事件中，有四个发生在正常反应组，包括三个接受氯吡格雷治疗的患者和一个接受普拉格雷治疗的患者。第五名患者由于对氯吡格雷耐药而改用普拉格雷。在这项研究中，所有的患者都没有发生出血事件。

研究结论

由于韩国人对氯吡格雷的耐药率相对较高，需要适当调整抗血小板方案（改用小剂量普拉格雷或额外负荷氯吡格雷），以减少出血和缺血事件，特别是在高龄或低体重患者。在我们的研究中，对氯吡格雷抵抗的患者调整为个体化的抗血小板治疗方案，并成功地进行了支架辅助动脉瘤栓塞治疗，此方案没有增加出血事件的发生并降低缺血事件的发生。小剂量普拉格雷能有效降低氯吡格雷抵抗患者的PRU（增加PRU%）。本研究中的基因测试（CYP2C19多态性）不能提供氯吡格雷是否抵抗的可靠结果。

聚焦动脉瘤栓塞术

☞ 双导管辅助右侧后交通动脉瘤介入栓塞术

☞ 新型LVIS EVO支架用于颅内动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞术的安全性和可行性评估

☞ 对破裂性颅内动脉瘤栓塞术后残留行血管内再治疗可显著减少再出血率

微信截图_20210121094713.png

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。