加拿大多伦多儿童医院脑肿瘤研究中心的Laura Donovan等在髓母细胞瘤和室管膜瘤的小鼠模型中，进行局部CSF内输注CAR-T细胞治疗3型多发性转移性髓母细胞瘤和PFA型室管膜瘤的研究，结果发表在2020年4月的《Nature Medicine》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Donovan LK, et al. Nat Med. 2020 May;26(5):720-731. doi: 10.1038/s41591-020-0827-2. Epub 2020 Apr 27.】
儿童期常见的恶性脑肿瘤是髓母细胞瘤和室管膜瘤。由于血脑屏障，口服或静脉给药的治疗效果不佳，复发后无治疗方法；这类脑肿瘤患儿死亡率很高。复发性髓母细胞瘤和后颅窝A型（posterior fossa group A，PFA）室管膜瘤都位于脑室的脑脊液（CSF）中，其部位可能为局部治疗提供机会。临床前和临床试验初步结果表明，靶向B7-H3和GD2的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）用于治疗中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤有一定疗效。加拿大多伦多儿童医院脑肿瘤研究中心的Laura Donovan等在髓母细胞瘤和室管膜瘤的小鼠模型中，进行局部CSF内输注CAR-T细胞治疗3型多发性转移性髓母细胞瘤（multiple metastatic mouse models of group 3 medulloblastoma）和PFA型室管膜瘤的研究，结果发表在2020年4月的《Nature Medicine》在线。
为确定CAR-T细胞治疗髓母细胞瘤的候选靶点，作者首先分析763个具有已知亚型隶属关系的人髓母细胞瘤（其中70例WNT型、223例SHH型、144例3型和326例4型），以及9个正常脑对照样本的数据（其中5例成年人小脑和4例胚胎小脑）；结果发现，EPHA2、HER2和IL-13Rα2是潜在的治疗靶点，可用于早期原发性肿瘤、转移性肿瘤和复发性3型髓母细胞瘤（recurrent group 3 medulloblastoma）的治疗。
然后，作者使用3型髓母细胞瘤（包括Med114FH、Med411FH和MDT-MMB）患者的原位小脑异种移植（patient-derived cerebellar xenograft，PDX）模型作为治疗对象，显示CAR-T细胞疗法可改善3型髓母细胞瘤原位异种移植动物模型的存活率。而且，在3型髓母细胞瘤原位移植动物模型中，脑室内给予CAR-T细胞的效果优于静脉给药。
随后，作者检测CAR-T细胞靶向治疗PFA型室管膜瘤的靶标。分析100个特异性人室管膜瘤样本，包括54例PFA、15例脊髓和31例幕上（RELA）的RNA表达谱，发现EPHA2、HER2和IL-13Rα2是CAR-T细胞治疗PFA型室管膜瘤的潜在候选靶标。因此，作者研究包括EPHA2、HER2和IL-13Rα2的三联CAR-T细胞对PFA型室管膜瘤的治疗作用；同时基于HER2蛋白在整个PFA型室管膜瘤的表达保持一致特点，测试HER2单一CAR-T细胞的效应。结果发现，脑室内输注CAR-T细胞是治疗PFA型室管膜瘤的有效疗法。最后，作者指出，氮杂胞苷结合局部脑室内输注CAR-T细胞疗法可能对3型髓母细胞瘤患者有更好的治疗效果。而且CAR-T细胞结合氮杂胞苷对PFA型室管膜瘤也有治疗协同作用和提高存活率。
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