挑战急性缺血性卒中影像学中的核心梗死概念

笔者导读

急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗跨越式的发展，让更多的患者远离疾病的困扰。所谓“少则得，多则惑”，我们也发现有越来越多的未知亟需解答，我们也在不断地否定中探寻真理。准确的评估术前缺血脑组织的损伤程度，对预测患者手术安全性及预后有着重要的意义。然而，及时应用了最先进的计算机软件分析系统，术前核心梗死体积和临床结果之间往往存在差异。为此，全球脑卒中介入治疗领域的顶尖专家们，对核心梗死的既往观点和现有评价模式的局限性进行了深入分析，认为目前的核心梗死区并不能完全代表细胞死亡，为此提出了“生存能力不确定的严重缺血组织”的概念，认为最终梗死程度是初始成像时已经产生的组织损伤、再灌注速度，血液复流的质量等因素的共同作用。作为笔者之一，想和广大同道说的是，现有技术条件下，不要轻易因为“核心梗死大”而轻易放弃患者，尤其是对于那些发病时间较短的年轻患者。

【REF: Mayank Goyal M, et al. Stroke. 2020;51:3147–3155. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.030620. 】

核心梗死的既往观点

通过功能影像数据来定义核心梗死临界值的想法可以追溯到20世纪50年代，当时研究基于氧化亚氮的方法发现当脑血流量（CBF）降至29ml/100g/min以下时，可见神经功能受到影响。1966年，Jennet等人在颈动脉内膜切除术病例数据中发现，与对侧基线水平相比，脑皮质rCBF<30%时表现为持续性轻偏瘫，这也是目前常用的区分核心梗死和半暗带的阈值。随后人们在灵长类动物上进行研究，研究目标集中在梗死时间和梗塞体积之间的关系，Jones等人通过猕猴的暂时性大脑中动脉闭塞模型，发现造成不可逆脑组织损伤的CBF阈值受血管闭塞的持续时间影响。当永久性血管闭塞时，脑组织CBF低于18ml/100g/min的部位即可被确切定义为梗死区域；而缺血30分钟后复流的脑组织，即使CBF值低于5ml/100mg/min的区域也不会进展为梗死，很快人们发现缺血耐受性在不同组织之间差异很大。Marcoux等人指出灰质比白质更易受缺血的影响，并提出“神经元脆弱性差异”这一术语。基于无创性正电子发射断层的扫描研究在20世纪80-90年代开展，目前已有大量的非侵入性技术可用于核心梗死成像，其中包括正电子发射断层扫描、单光子发射计算机断层扫描和氙CT，目前磁共振（MR）和计算机断层扫描（CT）灌注成像作为临床常规检查手段用于核心梗死评估、预测预后，指导治疗方案，比如在DEFUSE/DEFUSE 2试验中，利用磁共振灌注成像和弥散成像，显示存在缺血半暗带与核心梗死区域的差异（不匹配），它可影响AIS治疗的成功率和临床预后。

核心梗死在当前影像诊断及AIS治疗中的意义

对大血管闭塞AIS患者，血管内治疗（EVT）是一种安全有效的治疗方法。根据指南，目前仅限于对基线影像上核心梗死区较小的患者推荐这种治疗方法。目前，基线平扫CT（NCCT）、CT灌注（CTP）或弥散加权磁共振成像（DWI）上的核心梗死体积已被用作筛选标准，并已成为急性卒中患者治疗的关键决策因素。其理论依据是，核心梗死灶体积大的患者可挽救的脑组织较少，大部分缺血脑组织已经受到不可逆的损伤，因此不太可能从治疗中获益。在此理论下，最重要的是尽可能准确、可靠地测量梗死组织体积，但又必须承认这些数据的不确切性，单独测量梗死核心体积并不能推导出可挽救脑组织体积（即缺血半暗带），大面积核心梗死也并不意味着没有可以挽救的脑组织。本文回顾当前应用成像工具（如CT、CTP和DWI）预测脑组织活性中存在的挑战和局限性，并提出未来研究方向。本文表达的观点是基于作者的临床经验，不代表其他卒中研究团体的意见。

对死亡脑组织精确成像的挑战

目前对核心梗死的定义不明确。

核心梗死区是相对AIS早期，尚未在成像上确定100%不可挽回的脑组织而言的。而梗死定义为组织学上证实的坏死脑组织，在相关影像上清晰可见（在平扫CT上呈低密度影，或在DWI上呈高信号，表现为ADC值降低）。而影像上评估为核心梗死区是否以及多大程度上最终转变为梗死组织，只能通过回顾性研究来评定。医生定义的核心梗死区要么是在评估时已经完全梗死的脑组织，要么是在评估时仍有潜在活性，但无论治疗如何，都会不可避免地转化为梗死的脑组织。

如果脑血流量在30分钟内有增加，脑血流量低至5-15ml/100g/min的脑组织也能恢复功能，也就是说预测脑组织中的细胞死亡状态需要在至少30分钟内重复测量CBF。在快节奏的急性卒中临床实践中，一次性的测量是可行的，但难以回答在快速恢复灌注的情况下，这些感兴趣区是否可能被挽救或依然为梗死。因此我们目前所说的早期CT或MRI影像中的核心梗死区并不是最后梗死组织，而是如果不能快速恢复灌注的情况下该组织发生梗死的概率估计。

从严重缺血到组织死亡的转变

是难以预见的

从首次成像时的核心梗死区（即严重缺血区域）到实际梗死的转变是非线性、复杂、不敏感的、界限难以界定的。而不同类型的细胞的缺血耐受力在时间和空间上都是可变的，在中心完全梗死区和外周完全缺血区之间有一个不完全梗死的过渡带，其特征是神经元细胞凋亡，但其他组织仍旧存活。缺血耐受性因组织和细胞而异，其他因素包括：缺血程度和持续时间，患者自身因素，如年龄，先前存在的系统性疾病，如糖尿病，先前存在的脑损伤，如脑白质疏松症。这些在脑成像中所面临的多因素、复杂的情况，使得在卒中早期阶段无法准确区分梗死组织和非梗死组织。因此，改进能够更准确地区分完全性脑梗死和不完全性脑梗死的影像学方法是非常必要的。

目前临床上尚无

核心梗死成像的金标准

DWI高信号的脑组织依然存在逆转可能性，特别是早期时间窗的患者中；当CBF下降到20至30ml/100g/min时，DWI呈高信号，远远高于Astrup和Jones等人提出的CBF的不可逆损伤阈值。但事实上DWI上的缺血区在ADC图上具有更广泛的ADC范围。CBF下降越严重，影像上ADC值越低。后续随访影像中的最终梗死体积作为判断核心梗死的参考标准。然而，在12-24小时期间得到的图像可能依旧太早，因为梗死灶的发生过程可以持续超过24小时。而在5天（±2天）时获得的影像常会与血管源性脑水肿混淆。由于模糊效应，随访头颅平扫CT可能会低估梗死体积。此外梗死有时非常分散，呈斑块状分布，使得人工和自动软件的梗死体积估计都很困难（图1）。脑梗死体积测量的自动化解决方案已经开发完成，它可以避免人为测量的误差，但引入了软件和供应商相关的可变性。即使后续更新的软件在影像学可以精确地测量梗死体积，但核心梗死区体积的确认需要即刻和完全性的血管再通。事实上在临床卒中治疗中血管的部分再通更为常见，这使得核心梗死区测量的回顾性验证变得不可能。临床上，有些病人由于早期的完全再灌注而表现出核心梗死区的可逆性。（图2）

图1. 二例急性缺血性卒中患者的DWI成像。

灰质和白质完全受累的均匀性梗死模式（左）与斑片状皮质/白质保留梗死模式（右）。在后一种情况下，患者在核磁共振检查时虽然发现有广泛的梗死，但是NIHSS为3分。

我们缺乏区分完全坏死

和不完全梗死的能力

缺血性卒中有两种不同的细胞死亡模式，即泛坏死（泛坏死涉及所有细胞：神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞的坏死）和不完全梗死。前者是医生通常所说的首次影像学上的核心梗死区和后续随访影像上的梗死区，而后者通常指零散的坏死区，中间存在活组织。虽然上述影像定义被广泛采用，目前尚不清楚该定义是否完全准确及可靠。在细胞水平上，单个神经元的选择性死亡可以在保留胶质细胞和细胞外基质结构的情况下发生。在AIS中，因为当前的CT和MRI受部分容积效应、空间和组织分辨率的限制，通过MRI或CT上对不完全梗死的可靠评估目前不可行，因为它可能与正常脑组织的等密度/等强度难以区分。在急性脑卒中患者中，需要开发实用的成像技术，以便进行可靠的组织活性评估，尤其是对不完全梗死的检测。

图2. 头颅CT平扫和CTP定义的核心梗死区的可逆性。

一位62岁的老年患者，发病4小时，表现现严重的右侧半球综合征（NIHSS 22分）。平扫CT显示右M4、M5和M6区域出现明显的低密度区和灰白质分界不清（图A中的红色箭头）。用不同的软件进行CT灌注成像后处理。CTP阈值图（由MiSTAR生成（图B），核心梗死阈值：rCBF<30%，半暗带阈值：延迟时间2.5 s）显示明显较大的核心体积（红色）和相对较小的半暗带（绿色）。图C示Tmax>16s，图D示脑血流（CBF），图E示脑血容量（CBV）；Tmax，CBF和CBV图是由GE perfusion 4D生成，都显示出明显的较大核心梗死区。然而，M2闭塞很快完全再通，24小时后的DWI（图F）显示右侧M4、M5和M6区域的皮质高信号，白质完全正常，而在最初平扫CT上，白质似乎受到严重影响。出院时NIHSS评分为5分。

不同成像方式下的核心梗死

平扫CT：

NCCT主要是测量组织密度，严重缺血的脑组织在NCCT上表现为低密度，因为水肿导致的脑组织含水量增加，常常表示该区域重度缺血，这些低密度区域在首次平扫CT图像上被称为核心梗死区，但它们可能是可逆的，特别是在卒中早期阶段。CT图像的半定量方法是ASPECTS评分，它可以区分活性组织和梗死组织（核心梗死区）。当一个区域呈低密度时被ASPECTS系统认为是异常的，但是CT上的密度下降遵循连续分布而不是二分分布，并且密度受到血管源性水肿、部分容积效应和缺血持续时间的影响（图3）。此外，平扫CT图像的低密度评估还受评判者的一致性影响，不同的变量因素和外部因素（如窗宽窗位设置和房间照明）也有影响。基于机器学习的自动评估软件在平扫CT图像检测早期梗死有较好的评估结果，但是当与作为金标准的DWI图像比较时评估效果不佳，当然该金标准并不完善。

图3. 连续平扫头颅CT显示的低密度病灶。

图A，尾状核和豆状核只有轻度低密度；图B，低密度呈斑片状且更明显；图C示尾状核、豆状核、岛叶和M1区密度明显降低。这些密度差异没有反映在ASPECTS评分上，也没有反映在核心梗死体积上。

灌注成像：

CTP成像主要是测量血流而不是组织缺血的后果，并通过测量脑血容量值或相对的CBF阈值来识别缺血区。核心梗死区定义为脑血容量严重减少或脑血流量相对减少的区域。目前存在有多种核心梗死阈值和半暗带阈值，在最新的卒中血管内治疗试验中，一些阈值和标准已成功地用于影像学评估，尽管自动化评估软件有助于减少使用这些阈值进行评估时的主观差异性，但是当使用不同的软件平台时，CTP评估的核心梗死区体积差异性是相当大的，与临床随访的梗死体积相比，从低估50ml到高估50ml不等。考虑到患者和脑组织特征的差异，在从卒中开始后的所有时间点应用单一CTP阈值进行评估似乎也不合理。虽然一些研究表明某些CTP阈值能够非常准确地预测出最终的梗死体积，很少或者没有高估；另有研究表明基于CTP阈值评估方法可能会高估缺血变化（虚假核心梗死），特别是在早期阶段，使得某些可能从积极治疗中受益的患者被拒绝治疗。在临床中使用这些最新的成像方式来评估是否会导致高估核心梗死区，以及对患者管理的实际影响，目前还不清楚。HERMES协作分析支持这一点，该研究表明0到6小时时间窗内的半暗带图像对预后有预测价值，但对预测治疗获益没有帮助。DWI在急性卒中成像中的使用频率较低，同样也容易受阈值标准的影响。

磁共振弥散加权成像下的核心梗死区

DWI成像主要测量细胞毒性水肿，它发生在缺血脑细胞，CBF值在0-30ml/100g/min之间，表现为DWI高信号。在缺血后几分钟内细胞毒性水肿在DWI上即可显现，比平扫CT敏感性更高。DWI曾被认为是核心梗死区测量的金标准。然而，它不能准确地区分不可逆转和可逆转的缺血组织，因为DWI上最小的变化单位是平均10μL的像素，在新生脑皮质中，大约有一百万个神经元，而每个神经元上有10000个相关突触。因此，当我们考虑在神经元水平观察总体像素时，DWI无法区分泛坏死（细胞死亡）与选择性神经元丢失。根据再灌注的恢复速度和质量，受细胞毒性水肿影响的区域可以演变为完全梗死、部分梗死或正常组织，特别是再灌注发生在早期，改变会更难以预测。此外，在具有异质性、斑片状信号异常的区域，通常无法确定哪些区域为核心梗死。

因此，核心梗死区概念在目前具有不确定性：

1、对核心梗死没有统一的定义；

2、不可逆损伤组织（核心梗死区的阈值）缺乏标准化和经过验证的定量测量方法；

3、缺乏可靠的金标准来验证成像参数；

4、核心梗死区并不能完全代表细胞死亡。为了解决目前存在的不确定性，我们建议放弃“核心梗死”一词，并使用“生存能力不确定的严重缺血组织”（ severely ischemic tissue with uncertain viab， SIT-UV）来代替，即严重缺血但部分可能存在活性，如果实现早期再灌注，仍然可逆。许多患者由于无法实现快速和完全的再灌注，因此SIT-UV最终会进展为梗死，引入SIT-UV的主要目的是承认我们当前技术的局限性，并对该问题行进一步研究。

SIT-UV在临床决策中的应用潜能

一般来说，随访影像中梗死面积越大，临床预后越差。然而，这种相关性也仅仅为中度。一些大面积梗死患者随访中获得良好的临床预后，而一些小面积梗死患者没有达到预期效果（图4）。最近研究表明，梗死体积减少只是血管内治疗效果的一小部分（图5）。因为另一种解释是临床预后一定程度上取决于梗死部位。根据动物模型的初步证据表明，与更严重的神经元丢失相比，选择性神经元丢失的存在可能是预后较好的一种表现。灰质与白质丢失的比率可能影响长期预后，就像患者年龄、既往合并症和卒中前功能状态一样。如果所有其他变量（年轻、重症近端闭塞和数分钟前的发病）都有利于选择血管内治疗，那么SIT-UV范围的重要性就不那么重要了，首次成像中大范围SIT-UV的患者仍然可以从血管内治疗中获益。目前的治疗指南没有充分反映治疗决策的多因素性。基于MR-CLEAN的多变量决策模型提供了一个预后和效果修正变量相互作用的例子，纳入数据包括年龄、性别、ASPECTS评分、从发病到预期产生效果的治疗时间。正在进行的五项试验拟评估低ASPECTS评分的大核心梗死患者是否受益于血管内治疗，分别为：TESLA（机械取栓术抢救大面积前循环缺血性脑卒中NCT03805308），TENSION（降低取栓指征及延长取栓时间窗的脑卒中机械取栓术治疗的疗效及安全性研究NCT03094715），SELECT 2（急性缺血性脑卒中血管内治疗患者选择的随机对照研究NCT03876457），IN EXTREMIS和RESCUE-Japan LIMIT（应用机械取栓术重新开通血管NCT03702413）。这些试验有望有助于进一步阐明初始影像学改变与随访梗死体积的关系及对治疗效果的影响。我们将讨论一些在临床中应用SIT-UV概念时可能有帮助的影像特征，并为这方面的未来研究提供一个方向。值得注意的是，引入这个新术语的目的是鼓励对核心梗死概念进行批判性重新思考，而不仅仅是在脑卒中影像词汇中引入一个新术语。

图4. 急性缺血性脑卒中患者的梗死体积及临床随访结果。

随访梗死体积较大的患者（绿框），有一些取得良好的预后结果；而随访梗死体积较小的患者（红框），有一些表现为严重残疾。mRS示改良的Rankin评分。

图5. 血管内治疗（灰线）患者与对照组（黄线）的随访梗死体积比较。

一定的梗死体积下，与保守治疗患者相比，接受血管内治疗的患者获得更好的预后结果。这种效应在梗死体积较小时尤其明显，最终随着梗死体积增大而消失。

在SIT-UV研究背景下需要回答的问题

到底是需要探索精确的SIT-UV阈值还是无阈值的组织表征方法？

平扫CT的组织密度是连续性的，而在某些情况下密度衰减程度很温和且不显眼，但有些情况则是明确的低密度区域（图3）。同样原理也适用于DWI上的组织高ADC值和CTP上的脑血容量减少。众所周知，DWI和CTP确定的梗死核心组织在早时间窗更易获得恢复，这表明SIT-UV的阈值与时间相关。其他研究表明，对灰质和白质区分使用组织特异性阈值可提高核心梗死评估的准确性，尽管曲线下面积（AUC）仍然没有超过80%。考虑到成像的复杂性，时间关联性和组织类型的重要性，以及选择性神经元丢失的现象，这种无阈值的概率方法可能更能区分SIT-UV和轻度缺血区域。自动组织特征分析可消除系统误差，并提取人类忽略的那些信号。技术采集参数、后处理算法的差异性以及多方位配准统一是组织活力自动化分析系统的潜在挑战，在未来的研究中应予以解决。

梗死进展速度：成像是单一时间点的测量，它为我们提供在图像采集时间点的组织缺血程度的评估。在评估首次影像时，必须记录从成像到再灌注的时间，也就是说，患者从CT机转移到DSA机、成功建立动脉通路、超选到达闭塞部位，取出血栓所需的时间均需记录。在此期间，脑组织可能继续向梗死发展。因此再灌注时细胞死亡的负担总是大于首次成像时的负担，特别是在再灌注延迟和梗死迅速进展的情况下，极快的进展速度将使血管内治疗无效，并使患者暴露于与治疗相关的损害中。相对应的，缓慢的梗死进展表明该患者的治疗窗口期更宽。如果在晚时间窗影像学上几乎没有缺血改变的患者，通常属于进展缓慢的患者。自动图像分析可能有助于提取确定梗死进展率的影像学特征，但这些特征太过细微而无法被人类识别，而这对临床决策至关重要。

结论

综上所述，我们目前无法根据影像准确地确定脑组织（单个细胞和神经元通路的完整性）是否已经受到不可逆的损伤，因此我们对核心梗死区的概念进行了批判性的重新评估。在初始成像评估时，应将严重缺血组织视为生存能力不确定的严重缺血组织（SIT-UV），其最后结果将取决于初始成像时已经产生的组织损伤、再灌注速度，血液复流的质量等因素的共同作用，还有一些目前尚不清楚的因素，而不是简单的归结为核心梗死区这一概念。我们应当认识到目前成像技术的局限性和一些核心梗死组织存在潜在的可挽救性，在影像上准确地判断组织死亡之前，如果对初始成像中脑组织的不可逆损伤程度或损伤确定性存疑，即应优先选择血管内治疗。

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