第五期“诺华ACRO之声|肢端肥大症文献速递与专家点评”，本期精选了肢端肥大症领域近期发表的5篇文献，内容包括：中国肢端肥大症患者治疗后的生活质量及相关决定因素的横断面研究；肢端肥大症病理分型对手术全切除率、临床控制率和内分泌缓解率的影响；通过机器学习的方法，获得肢端肥大症术后早期生化缓解预测模型；肢端肥大症患者长期存在的骨关节炎逐步进展的研究；以及西班牙垂体瘤卓越中心对垂体瘤患者术后管理的经验分享。内容丰富精彩。本期文献点评，我们邀请了北京协和医院幸兵教授、复旦大学附属华山医院张南教授、福建医科大学附属第一医院江常震教授分别对其中三篇文献进行深度点评分析，欢迎大家阅读交流！
1
J Clin Endocrinol Metab. 2020 Oct 20;dgaa750.doi: 10.1210/clinem/dgaa750.
IF=5.399
幸兵教授点评
肢端肥大症是一种罕见的、以高生长激素（growth hormone, GH）血症及高胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）血症为特征的、难治性内分泌系统疾病，95%患者合并有垂体生长激素细胞腺瘤。长期高水平GH及IGF-1刺激机体造成一系列临床症状（如面容改变、手足肥大）及多系统合并症（如心肌肥厚、高血压、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、腕管综合征及心理改变等）。以上问题严重影响患者日常生活、工作、社交，显著降低患者的生活质量。
提高生活质量是世界卫生组织要求的患者治疗后三大重要指标之一。经过成功治疗（包括手术、药物治疗和/或放射治疗），肢端肥大症患者血循环中GH及IGF-1水平可显著下降，患者临床症状及合并症可明显缓解。有报道显示，肢端肥大症患者生活质量在治疗后也可较治疗前明显提高。但也有研究显示，患者治疗后生活质量并未较治疗前有改变。因此，现有关于肢端肥大症患者治疗后生活质量改变的研究并未达到统一；另外，现有研究均为小样本，增加了结果的假阴性率及偏倚，更大样本量的研究可验证既往结果。
目前，已发表的关于肢端肥大症患者生活质量的研究绝大多数来自于欧洲国家，来自中国及亚洲国家的研究严重不足，仅见于韩国、日本及中国台湾地区的小样本研究。中国大陆幅员辽阔并拥有世界最大人口量，来自中国大陆的研究可以更全面的反映亚洲肢端肥大症患者人群的现状。遗憾的是，目前仍没有来自中国的大样本研究，其他国家的研究结果不一定完全适用于我国患者。
因此，我们基于中国肢端肥大症病友会（Chinese Association of Patients with Acromegaly, CAPA），向全国范围内29个省及直辖市及香港及澳门特别行政区的CAPA的注册患者发放网上问卷调查。本研究分析中，对比了治疗后达到内分泌治愈患者与未达到内分泌治愈患者的生活质量评分差异，以评价生化治愈对患者生活质量的影响；对比了治疗后的肢端肥大症患者与健康人群的生活质量评分差异，以评价治疗后生活质量是否可以完全恢复至健康人群状态；最终全面收集了患者的临床信息、随访时的症状及合并症、整体治疗方案、随访结果等，以分析患者治疗后生活质量恢复与否的相关及决定因素。
本研究中应用的生活质量评价表格包括3类：1）肢端肥大症患者生活质量问卷（acromegaly QoL questionnaire, AcroQoL）、欧洲生活质量5维问卷（5-level EuroQoL five-dimensional questionnaire, EQ-5D-5L）及十二条生活质量简易问卷（12-item short-form health survey questionnaire, SF-12）。其中AcroQoL为肢端肥大症患者生活质量评估的特异性问卷，后两者为普适性调查问卷。
幸兵
北京协和医院神经外科主任医师，垂体组组长，医学博士，博士生导师。
担任美国垂体学会会员、中国垂体腺瘤协作组专家。《基础医学与临床》、《中华内分泌外科杂志》、《中国微侵袭神经外科杂志》等多个核心期刊的编委和审稿专家。擅长垂体疑难病的诊治，近年来主要开展库欣病和垂体生长激素腺瘤等方面的临床研究，连续四年在亚洲垂体瘤专家会（PEMA）上做大会发言。在国内外学术期刊发表论文100余篇，其中SCI收录论文47篇，尤曼斯神经外科学副主译。
2
Pituitary. 2020 oct 19. doi: 10.1007/s11102-020-01096-2.
IF=3.954
《Pituitary》杂志2020年10月9日，发表了美国Mayo Clinic的Amy A Swanson, Dana Erickson, Diane Mary Donegan等撰写的《稀疏颗粒型和致密颗粒型生长激素细胞腺瘤的临床、生物学、放射影像学和病理学比较：131例肢端肥大症患者的单中心经验。
目的
分泌生长激素的垂体腺瘤被分为两种与临床相关的组织学亚型，致密颗粒型（DG-A）和稀疏颗粒型（SG-A）。对肢端肥大症（以下简称肢大）患者的大型队列评估组织学亚型，分出致密颗粒型（DG-A）和稀疏颗粒型（SG-A），并与临床病理学特征相关联。其次，我们应用了由Trouillas等人提出的预后评分系统，结合有丝分裂指数、Ki-67指数和侵袭性来确定在评分系统中的评分分布。
背景
90%以上的肢端肥大症患者是由分泌GH的腺瘤引起，血清生长激素（GH）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平升高，导致肢大和巨人症。根据含分泌GH的颗粒密度和存在的纤维小体，生长激素细胞腺瘤被分为致密颗粒型（DG-A）和稀疏颗粒型（SG-A），是两种不同的与临床相关的组织学亚型。这项由Kovacs和Horvath的研究工作，通过电子显微镜首次发现了这些独特的细胞学特征。纤维小体是含有角蛋白中间丝的细胞质球形聚集物（Fibrous bodies are cytoplasmic sphericalaggregates of keratin-containing intermediate filaments），目前通过免疫组化鉴定为低分子角蛋白的点样包涵体（dot-like inclusions）。过渡型或中间型（I-A），因为表现出类似的临床行为，也被确认归入致密颗粒型（DG-A）。
根据肿瘤亚型进行的病理分析和详细描述已在多项研究中得到评估，与年龄、性别、生化严重程度和影像学特征等临床表现相关。手术切除是分泌GH的肿瘤的一线治疗方法，有报道称稀疏颗粒型（SG-A）通过手术治愈的可能性较小。总的来说，手术切除后血清GH和IGF-1水平的长期控制率低于65%，因此，两组均需要额外的治疗。生长抑素受体配体（SRL）优先结合生长抑素受体亚型2（SST2），是对疾病持续治疗的首选药物。免疫组化检测肿瘤SST2蛋白表达程度与SRL治疗的反应相关。由于稀疏颗粒型（SG-A）表现出较低水平的SST2表达，对SRL的反应较弱，GH受体拮抗剂和立体定向放射治疗属于SG-A的替代性疗法。尽管可用替代疗法，但由于对SRL耐药、侵袭性增强、倾向于早期复发和无病生存率降低，SG-A被认为更具侵袭性（aggressive）。
方法
选取在1995年至2015年间接受手术作为初始治疗的肢大患者。组织学亚型是根据CAM5.2角蛋白表达模式、临床和影像学参数、生长抑素受体2亚型(SST2)表达、术后缓解率、以及增殖性和侵袭性的预后评分系统来确定的。
表1. 总体患者和病理特征
结果
纳入131例患者。CAM5.2阴性时，肿瘤分为致密颗粒型（DG-A）（75例，57.3%）、稀疏颗粒型（SG-A）（29例，22.1%）、中间型（I-A）（9例，6.9%）和未分类（18例，13.7%）。将致密颗粒型（DG-A）和中间型（I-A）合并以进行分析，并与SG-A进行比较，在年龄、性别、增殖性和术后缓解方面两者无差异。稀疏颗粒型（SG-A）较大者[（中位大小）2cm vs 1.5cm，p=0.03]，更具侵袭性[65.5%相比32.9%，p=0.004]，且MRI的T2加权信号比（signal ratio）较高[1.01相比0.82（中位），p=0.01]， SST2表达较低（p<0.0001）。41.7%的DG/I-A和41.4%的SG-A出现手术缓解（p=1.0）。多因素分析，无侵袭性（p=0.009）和术前IGF-1数值较低（p=0.0002）与术后缓解率高相关。
表2. 合并致密颗粒型和中间型腺瘤（DG/I-A）和稀疏颗粒型腺瘤比较
表3. 与术后缓解相关的单因素分析
综上所述，我们报道在Mayo Clinic治疗的131例接受手术切除作为初始治疗的肢大患者，将生长激素细胞腺瘤分为致密颗粒型和稀疏颗粒型的经验，发现这种区别主要依赖于纤维小体的检测和定量。我们发现，DG-A的临床病理特征与I-A相似，其中一个亚群不能用角蛋白分类，这是另一个更具有侵袭性的亚型，需要进一步研究。与其他研究相似，我们发现SG-A体积更大，更常侵袭海绵窦，MRI T2加权信号强度增高，SST2表达降低。手术后缓解率与肿瘤亚型没有差异，而海绵窦侵袭和术前IGF-1值是我们队列中唯一的手术后缓解率的预测因子。
结论
在大多数但并非所有情况下低分子角蛋白CAM5.2能鉴别DG/I-A和SG-A。组织学亚型不能预测手术结果。无侵袭性和术前IGF-1指数较低是该队列中术后缓解的唯一重要预测因素。
张南教授点评
1.要重视垂体瘤的病理分型
稀疏颗粒型生长激素腺瘤和多激素Pit-1阳性细胞腺瘤是和GH免疫染色阳性相关的高风险的垂体腺瘤。虽然本研究没有发现133例的队列中组织学亚型与手术预后有直接关联，但本研究中，致密颗粒型和稀疏颗粒型在肿瘤大小、海绵窦侵袭和T2加权信号强度上有显著差异。稀疏颗粒性生长激素腺瘤有较高的发生侵袭的频率。这也会影响到最后的手术全切除率、临床控制率和内分泌缓解率。
2.要注意难治性垂体瘤的发现和综合治疗
所谓难治性的垂体瘤，是指有侵袭性的病理行为，肿瘤具有临床相关性生长迅速，对标准的常规治疗有抵抗耐药性，具有高增殖性，和术中或影像上的侵袭性，并有高风险的病理特点。一般肢大的难治性垂体瘤属于垂体大腺瘤。需要多次手术，内分泌过量，常规药物治疗难以持续缓解，肿瘤虽经放疗等综合治疗仍复发或进展。及时发现难治性垂体瘤，尽早对高侵袭性高增殖性的疾病，持续或进展的肢大垂体瘤患者开展联合替莫唑胺和同步放疗，是亟待开展的临床研究。肢大的难治性垂体瘤，是最适合开展肽受体放射性核素治疗（PRRT）研究的垂体瘤类型。
3.要注意临床无功能腺瘤中的GH免疫染色阳性的垂体腺瘤的药物治疗
无功能腺瘤中，包含有静默性的GH腺瘤，和多激素Pit-1阳性腺瘤，而实践中，虽然没有临床上的典型肢端肥大症表现，但是有部分静默性GH腺瘤，在内分泌表达上，不是单纯的静默的（silent），而是可能属于“低语的（whispery）”,可以伴有GH或IGF-1的升高，也是可以考虑使用包括生长抑素类似物治疗的垂体瘤。
混合性生长激素泌乳素细胞腺瘤，由两种细胞群组成，可以是稀疏颗粒型的也可以是致密颗粒型的，但多数是稀疏颗粒型的。所有肿瘤细胞都表达Pit-1,但也表达泌乳素和ERα。与纯的生长激素细胞腺瘤相比，前者肿瘤体积较大，难以治疗，手术治愈率低。
泌乳素生长细胞腺瘤的临床和生物学特征与致密颗粒型生长激素细胞治疗的特征相似，T2上常为低信号。但患者可有明显的高泌乳素血症。肿瘤体积一般较小，海绵窦侵袭的发生率较低，肿瘤全切除较为常见。
4.立体定向放射外科或立体定向放射治疗
对于稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤，如果对标准的药物治疗有耐药性，可以考虑补充立体定向放射外科或立体定向放射治疗，本研究的作者和目前的文献支持将立体定向放射（外科）治疗作为上述难治性腺瘤的替代治疗。
张南
复旦大学附属华山医院神经外科副主任医师，上海伽玛医院神经外科副主任。中国医师协会神经外科专业委员会放射神经外科专业委员会委员兼秘书。
1995年起开始从事Leksell伽玛刀治疗。在国际《Journal of Neurosurgery》 、《Stereotactic and Functional Neurosurgery》、《中华医学杂志》等杂志上，发表伽玛刀治疗垂体瘤等临床研究论文十余篇，被国际同行和重要的神经外科专著《Youmans Neurological surgery》、《Pituitary》和放射外科专著《Handbooke of Radiosurgery in CNS Disease》等引用次数超过500次。参与撰写《中国难治性垂体腺瘤的诊治共识》和《中国复发性垂体腺瘤的诊治共识》。工作以来，已参与伽玛刀放射外科治疗颅脑疾病2万余例，临床经验丰富。
3
Pituitary. 2020 Oct 6. doi:10.1007/s11102-020-01086-4.
IF=3.954
这篇发表在《Pituitary》杂志上的研究，旨在验证使用机器学习在预测肢端肥大症患者早期生化缓解的准确性和敏感性。该队列研究纳入2010-2018年间833例生长激素（GH）分泌型垂体腺瘤患者，使用部分模型（仅使用术前变量）和完整模型（使用所有变量），运用多种算法，预测术后随访6个月内，未接受药物治疗时，患者的生化缓解情况。
结果发现：最佳部分模型的曲线下面积和准确度分别为0.803（95% Cl 0.757-0.849）和72.5%（95% Cl 67.6 77.5%）。最佳完整模型的曲线下面积和准确度分别为0.888（95% Cl 0.861 0.914）和80.3%（95% Cl 77.5%-83.1%）。综上所述，开发并验证可解释且适用性高的机器学习模型，以预测GH垂体腺瘤手术切除后的早期生化缓解，具有重要的临床意义。它的预测准确度优于单变量预测模型。
江常震教授点评
江常震
福建医科大学附属第一医院主任医师，副教授，硕士生导师。
专业：擅长垂体腺瘤诊断及治疗、颅底肿瘤、脊柱肿瘤、后颅窝及脑中线肿瘤手术。
中国垂体瘤协作组专家委员会委员，中国医师协会内镜医师分会神经内镜专家委员会委员，中国医药教育协会加速康复外科专业委员会委员，福建医学会神经外科分会内镜学组副组长，中国医师协会神经修复专业委员会下丘脑垂体专业委员会委员，中国医师协会神经修复专业委员会脑肿瘤术后神经可塑性和功能重建专业委员会委员，海峡两岸医药卫生交流协会神经外科分会颅底学组委员。
4
J Clin Endocrinol Metab. 2020 Oct 25;dgaa747. doi: 10.1210/clinem/dgaa747.
IF=3.954
5
Endocrine. 2020 March 13;doi.org/10.1007/s12020-020-02247-y
IF=3.853
IGF-1在根据年龄和性别调整的正常范围内；
GH<0.14ng/ml。
