《Endocrine.》杂志 2020 2月14日在线发表意大利Ambrosio MR , Gagliardi I , Chiloiro S 等撰写的综述《老年患者的肢端肥大症Acromegaly in the elderly patients.》 （doi: 10.1007/s12020-020-02206-7. ）。

引言

肢端肥大症是一种以生长激素(GH)和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)超量为特征的临床综合征，通常由分泌生长激素的垂体腺瘤所引起。慢性生长激素超量会引起进行性的躯体变化，并与多种(心血管、呼吸、代谢、肿瘤、肌肉骨骼的)并发症相关，这些并发症是导致死亡率增加和生存质量下降的原因。最近的研究报告肢端肥大症患病率的增加，但生存率也增加了，这很可能是由于诊断方法、手术技术和药物治疗的改进。由于有庞大的国家数据库，数据也越来越容易获得。此外，一般人群的生存数量正在增加。根据美国人口普查局（U.S. Census Bureau）的数据，>65岁的患者数量预计每年增长2.9%，从2012年的每年的5.62亿增加到2050年的约16亿(https://www.census.gov/en.html)。因此，老年肢端肥大症患者的数量，无论是新诊断的还是正在随访的，预计在未来几年也将会增加，临床医生需要了解治疗这些患者的特殊性。老年人的定义在不同研究中也有所不同，但通常包括60岁、65岁或70岁以上的患者。在这篇综述中，我们考虑了老年人肢端肥大症的不同方面:流行病学、诊断、临床表现、并发症和处理方法。

方法

采用文献检索(截至2019年8月)的方法，针对“老年肢端肥大症（Acromegaly in the elderly）”进行英文文献检索。为此目的，我们在2019年8月使用数据库具体关键词对MEDLINE (PubMed数据库)进行电子检索:“肢端肥大症（acromegaly）”和“老龄（aging）”；“肢端肥大症”与“老年（elderly）”；“垂体腺瘤”与“年龄”；“垂体腺瘤”与“老年”；“垂体腺瘤”与“老龄”。特别是，我们发现:针对老年肢端肥大症患者的四项回顾性研究(老年被认为是指>64岁，65岁，70岁)；一项回顾性研究比较了年轻的肢端肥大症患者与老年的肢端肥大症患者(老年人被认为是指>65岁)；一项回顾性研究比较老年肢端肥大症患者与以老年健康者作为对照组(老年人被认为是指>60岁)；一项横断面研究比较老年肢端肥大症患者与老年健康对照组(老年人被认为是指>60岁)。由于本研究的相关文献数量有限，因此从最近的流行病学、临床和外科研究中提取了有关老年肢端肥大症患者的数据。对选定研究的参考文献部分进行了检查，以发现其他可能合适的文章。总共审查了117篇文章。

流行病学

肢端肥大症是一种非常罕见的疾病，已获得的有关老年肢端肥大症的资料非常有限。最近一项主要来自欧洲人口研究的综述发现，每10万人中有2.8-13.7例患有肢端肥大症。Broder等在大量美国人口中发现，每10万人中患病率为7.10-8.78例，而在55岁-64岁的人群中，有较高的数值(每10万人中患病率为11.5 -15.2例)，没有任何显著的性别差异。Burton等人证实了与年龄相关的患病率增加，在0-17岁的人群中估计为2.9-3.7例/10万居民，而在>65岁人群中估计为14.8 -18.2例。Gatto等人分析一个意大利的数据库，报告在2000年(每10万人中4.7例)到2014年(每10万人中6.9例)之间肢端肥大症患病率显著增加:46%的患者年龄在67岁以上，其中70岁的(67-78岁)最具代表性(31.25%)。Caputo等人从一个意大利地区数据库(2012 - 2016)获得的数据证实，患病率随着年龄的增长而增加，直到79岁之后显著下降。年龄在40 - 80岁之间的女性患病率高于男性。患病率的增加可以解释为对肢端肥大症的诊断和治疗管理的改善，也可以解释为国家患者数据库的更大可用性。每年的肢端肥大症发病率为每10万居民0.2-1.1例，男性女性平均分布。通常，诊断发生在五十岁阶段，延迟4.5-5年，有时达到15 - 25年。Petrossian等对来自10个不同国家的3173例肢端肥大症患者进行了评估，发现男性和女性的诊断年龄都在增加(1990年前41.8岁，2010年后48.79岁)，幸运的是，诊断的延迟变缩短了。肢端肥大症首次症状的中位年龄也随时间增加(1990年以前24.6岁，2010年以后41.7岁)。Broder等考虑到小于65岁的人群，估计每10万居民中肢端肥大症的发病率为0.8 1.17例，其中35岁64岁(每10万人口中发病率为1.67例)和17岁以下(每10万人口中发病率为1.8例)的发病率较高。Burton等人报道了年发病率随年龄的增加而增加(每10万0 17岁，0.3 0.8例；每10万>中0.9 1.8例(65年)Caputo等人报道了每10万人中有0.53例肢端肥大症的总发病率，并证实了发病率随年龄增长的趋势。确诊时的平均年龄为50.9岁。与Burton和Broder在美国人群中的研究相比，Caputo发现更低的发病率很可能是由不同的研究方法和实际地理差异造成的。来自外科数据库的数据显示，老年肢端肥大症患者占3 - 5%。Colao等人在170例>60岁的患者中发现，分泌性腺瘤是第二常见的肿瘤(33.5%)。Arosio等人基于意大利人群的回顾性研究突出了约3%的男性和5%的女性在65岁时的新发肢端肥大症诊断。肢端肥大症发病率随年龄的增加，可能是由于临床医生诊断敏感性的增加，与过去相比，他们可能对最近的疾病有更多的认识，因此在面对引起端肥大症的病例时，有更高的临床怀疑。最近的数据表明，肢端肥大症死亡率的降低可能是由于(自20世纪70年代以来)采用了经蝶窦手术、（自20世纪80年代以来）使用生长抑素受体配体(SRLS)和更严格的疾病缓解标准。似乎寿命的延长导致了肢端肥大症患者的死亡原因发生了变化，现在与相应年龄的一般人群(心血管疾病与癌症疾病)的死亡原因更为相似。多年来肢端肥大症管理和治疗方法的改善，使年龄较大的肢端肥大症患者寿命更长。

临床表现

肢端肥大症会累及全身，因此会出现大量的症状和体征。其中包括与生长激素分泌过量和肿瘤体积占位效应相关的症状，包括视野缺损、头痛和垂体功能减退。与年轻患者相比，很少有关于老年患者端肥大症临床表现的资料。一般认为，与年轻患者相比，年龄大的患者可能有更温和的表型，这是由于较小的和与边缘有界限（enclosed）的肿瘤和/或更低的GH和IGF-1水平。来自德国的肢端肥大症登记处的1485例患者的分析表明，在老年患者中继发性性腺功能不全较少见，但与ACTH缺乏症没有相关性。作者认为在这一组患者中因为他们的肿瘤通常较小，可能较少发生垂体功能不全。在老年患者中，较低的垂体功能减退率似乎是合理的，但这仍是推测性的。生长激素分泌过量和垂体功能低下的症状在老年患者中很难识别，因为它们可能与衰老的特征相重叠。因此，正如Nabarro等所发现的，诊断会比年轻的受试者延迟更长时间。本研究共纳入256例患者，其中82例>50岁的患者平均延误>12.3年，而<31岁的较年轻的患者（n=58）的平均延误时间较短:6.0年；31- 40岁(n = 60): 7.2年;41-50岁(n = 56): 10.2年)。很少有研究明确描述老年患者的肢端肥大症体征和症状。Colao等对57例>60岁的新诊断的肢端肥大症患者进行评估，除了高血压和葡萄糖代谢异常外，他们还描述了所有患者存在的关节方面的主诉和甲状腺肿的频率。特别是，65%的患者有甲状腺功能正常的甲状腺肿大，35%的患者有亚临床毒性/毒性甲状腺肿大。然而，这与年轻患者没有可比性。专门评估老年肢端肥大症患者的手术研究系列也报告术前症状和体征或垂体功能低下的数据。Minniti等研究了22例65岁和以上的肢端肥大症患者，未发现有视野缺损，仅有2例有垂体激素缺乏症。Puchner等评估15例65岁以上的患者，所有患者都具有肢端肥大症的典型特征，即:肢端肥大症、手、足、舌肿大、多汗症和关节痛。6例患者出现头痛，1例患者视力进行性下降。Arita等的手术系列中，所有9例70岁以上的患者都具有典型的肢端肥大症特征，即手足肥大、额部隆起、面部粗糙。然而，这些研究都没有将老年患者与非老年患者进行比较。Silverstein等使用电子病史来描述美国的肢端肥大症患者，包括367例受试者，其中63名年龄在65岁以上。他们发现，与年轻患者相比，腕管综合症、垂体功能减退症和抑郁症的发生率相同，而食管反流和关节痛的发生率较高(分别为P = 0.0033和P = 0.032)，头痛的发生率较低(P = 0.0013)。总之，需要更多的比较研究来澄清这个问题。

诊断

肢端肥大症的诊断指南建议根据所使用的具体化验，评估循环IGF-1水平与正常年龄校正值范围的关系。他们还建议对有升高或可疑的IGF-1水平的患者进行口服糖耐量试验(OGTT)，以确定肢端肥大症的诊断。生长激素对葡萄糖负荷的异常反应可能与年龄较大、女性性别、肥胖和身体质量指数（BMI）高有关。一个大型多中心国际数据库对3173例肢端肥大症患者的检测结果显示，诊断时的基础生长激素水平与年龄呈负相关。在一系列未经治疗的端肥大症患者中，生长激素值明显升高，但发现与非肢端肥大症对照组相似，基础生长激素分泌有与年龄相关的减少(r = 0.35, P < 0.001)。Arafat等评估化验方法对生长激素对葡萄糖反应的影响，证明服用葡萄糖后GH谷值（GH-nadir value）是特异性检测，与年龄和BMI呈负相关。在多元回归分析中，年龄、BMI和性别是基础GH水平和GH谷值的预测因子。在（年龄范围19-77岁的）151例新发病(de novo)的肢端肥大症患者中，与较年轻的患者相比，(> 60岁的)老年患者的基础GH和IGF-1水平及OGTT后GH谷值较低，且与年龄呈负相关。在老年患者中，由于糖尿病发病率较高，有时不能进行OGTT，另一种检测方法可能是每日GH情况。Colao等评估对肢端肥大症术后患者的OGTT后平均GH情况和GH谷值诊断水平的准确性。在招募了5年的141例肢端肥大症患者的队列中，为了确定手术缓解，显示与年轻和中年患者不同的老年患者的截断值。超过60岁的肢端肥大症患者,较低的截断阀值(禁食下的GH1.4μg/ l 和OGTT后GH谷值0.5μg / l )预测正常的IGF- 1水平。根据这些数据，年龄是诊断和评估肢端肥大症活性的重要因素。与年轻人相比，老年肢端肥大症患者的GH和IGF-1水平较低，可能反映在一般人群中GH和IGF-1水平下降的众所周知的趋势。在正常的老化过程中，这种现象可能与下丘脑GHRH水平的降低以及与年龄相关的性激素血浆浓度的改变有关。不同的肿瘤生物学不能排除。与年轻患者中的肿瘤相比，老年肢端肥大症患者的肿瘤体积更小，对生长抑素类药物治疗更敏感(见下文)。此外，与年轻的肢端肥大症患者相比，老年患者通常表现出较高的体重，这可能会对生长激素对OGTT的反应产生负面影响。

生化检查后，建议对鞍区进行放射影像学评估，以确认垂体神经内分泌肿瘤的存在，并评估其大小和侵袭性。磁共振(MRI)图像是金标准，注射钆剂有助于更好地定义垂体病变。到目前为止,对老年病人并没有不同的建议但在进行对比增强前，必须考虑这一人群有较高的肾功能衰竭的频率。此外,还有虽然没有特定的年龄差异，但最近大家关注的肾功能正常的患者潜在的钆剂沉积。在肿瘤大小方面，资料显示与年轻患者相比，老年肢端肥大症患者的肿瘤直径较小。Petrossian等，在一个大的研究系列中报道肿瘤大小和侵袭性与年龄成反比，并且在老年患者中，在肿瘤大小方面，男性和女性之间没有显著差异。此外，Colao等对57例年龄为>60岁的肢端肥大症患者中发现，微腺瘤和界限清楚的大腺瘤较鞍外/侵袭性大腺瘤的患病率更高(分别为30%、49%和21%)，而且没有性别差异。较小的肿瘤直径和较低的GH/IGF-1水平可能是相比年轻人，老年人肢端肥大症临床表现较轻的原因，但是还需要进一步的研究来支持这一假设。