日本Chugai Pharmaceutical公司产品研发部的Masamichi Sugimoto等开展研究，通过严重联合免疫缺陷小鼠种植脑转移瘤模型，评估贝伐珠单抗抗脑转移瘤的疗效，结果发表在2020年2月的《Clinical & Experimental Metastasis》杂志。
——摘自文章章节
【Ref: Masuda C, et al. Clin Exp Metastasis. 2020 Feb;37(1):199-207. doi: 10.1007/s10585-019-10008-z. Epub 2019 Nov 25.】
在非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的晚期，30%-64%患者发生脑转移，预后极差。贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体（mAb），已获批准在全球多个国家用于转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。既往研究提示，贝伐珠单抗可能对伴有脑转移的NSCLC患者有效；但尚未证据表明，贝伐珠单抗对脑内NSCLC转移灶具有抗肿瘤作用。日本Chugai Pharmaceutical公司产品研发部的Masamichi Sugimoto等开展研究，通过严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠种植脑转移瘤模型，评估贝伐珠单抗抗脑转移瘤的疗效，结果发表在2020年2月的《Clinical & Experimental Metastasis》杂志。
作者应用模拟临床血脑屏障模型研究贝伐珠单抗渗透至脑转移病灶，抗肿瘤微血管的生成作用。首先建立稳定表达“NanoLuc®基因片段”移植能力，即Nluc活性的NSCLC细胞系（Nluc-H1915）；将Nluc-H1915细胞种植在SCID小鼠皮下，评估肿瘤体积（tumorvolume，TV）与Nluc活性的相关性。结果表明，小鼠皮下种植的肿瘤体积与Nluc活性明显相关。皮下种植Nluc-H1915肿瘤的小鼠，在第1、8和15天腹腔注射5mg/kg贝伐珠单抗，为治疗组；腹腔注射人免疫球蛋白G（human immunoglobulin G，HuIgG），为对照组；在第22天，测定肿瘤匀浆上清液的TV和Nluc活性，通过判断皮下肿瘤的体积与Nluc活性的相关程度，证明贝伐单抗对Nluc-H1915细胞的生长有抑制作用。接着，研究者通过SCID小鼠颈内动脉接种Nluc-H1915细胞，形成脑内的肺癌转移瘤病灶，并在小鼠脑内检测到人VEGF（图1）。
小鼠脑转移瘤模型建立后的15-17天，每周经小鼠腹腔注射HuIgG或贝伐珠单抗。发现给予贝伐珠单抗小鼠脑内Nluc活性显著低于给予HuIgG的小鼠，表明贝伐珠单抗对模型中的脑转移瘤具有抗增殖作用。同时观察到脑转移瘤的小鼠脑中，贝伐珠单抗浓度高于正常小鼠，并且在脑转移瘤病灶中出血贝伐珠单抗，表明贝伐珠单抗渗透到脑内的肺癌转移部位。最后，研究发现，注射贝伐珠单抗的小鼠脑转移瘤中微血管密度低于HuIgG处理的小鼠（图2）。
图2. 贝伐珠单抗对脑转移的NSCLC肿瘤区微血管密度的影响。
该研究结果表明，贝伐珠单抗可以渗透到脑转移的NSCLC瘤内，产生抗血管生成活性起抑制肿瘤增殖作用。因此，贝伐珠单抗可能是NSCLC脑转移瘤患者有前景的治疗选择。
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