原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的MYD88基因的研究

Abstract：Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is a rare and special type of non-Hodgkin lymphoma with a significant worse median overall prognosis than other NHLs outside the brain. Current treatments for PCNSL still suffer a frustrated result，which indicates our poor understanding of the pathology and mechanism underline the disease. MYD88，one of the most studied genes of PCNSL，is a crucial adaptor molecule in the toll-like receptor pathway，which is considered to play important roles in several tumors including DLBCL.Here we review the studies on MYD88 gene and PCNSL combined with our center's recent research.

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，是具有相当异质性的一大类肿瘤，属于全身性疾病，几乎可以侵犯到全身任何组织和器官。临床表现多样，诊断、治疗和预后按照不同的病理类型、受侵部位和范围存在着很大的差异。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种少见的高度恶性非霍奇金淋巴瘤。超过90%的组织类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。该病病理上为浸润整个脑实质、脊髓及软脑膜等多个部位且没有全身性累及的弥漫性病变。PCNSL⼤约占所有淋巴瘤的1%，占结外淋巴瘤的4%~6%，占中枢神经系统肿瘤的3%，发病高峰在40～50岁。年发病率约0.5/10万。PCNSL的治疗方法选择包括手术、大剂量MTX为基础的化疗、放疗等。其中化疗是目前一线首选的治疗，与其他颅内占位性病变不同，目前仍然公认治疗目的的开颅手术与其他手段相比，对PCNSL无任何积极意义。而目前的定向活检已经能够完全取代以作为获取病理作为诊断依据为目的的开颅手术，因此术前准确诊断对于PCNSL具有格外重大的临床意义。与系统性DLBCL相比，CNS-DLBCL的预后更差，其中的机理可能难以用独特的发病部位、微环境等独立解释。因此PCNSL发病的机理研究对于其诊断、治疗具有重大意义。本期主要介绍PCNSL中MYD88基因的相关研究。

MyD88的生物学意义

MYD88是被研究最多的PCNSL相关基因之一，全称为髓样分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88），属于Toll/IL-lR家族和死亡结构域家族成员，本质是一种胞质可溶性蛋白，是Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。结构上有3个功能区域，N端的死亡区（death domain，DD），中间区域及C端的Toll区。DD能与启动细胞凋亡的接头分子相互通信，但至今没有其介导凋亡的证据。MyD88分子DD和中间区共同被表达才能激活NF-κB。MyD88虽然参与传递了多种不同受体的活化信号，但其下游的信号通路大体相似。MyD88与TLRs相互作用后，便募集IRAK家族成员。静息态细胞中IRAK-1因同Tollip（Toll-interacting protein）结合而保持一定的稳定性。经配体刺激后，IRAK-4发挥激酶的作用使IRAK-1磷酸化，从而降低其与Tollip的亲和力并转而同MyD88结合，进而激活下游通路，NF-κB进入细胞核作用于NF-κB反应元件，从而调控炎症基因转录。同时MyD88信号通路可以调控IL-6的分泌，IL-6是促炎因子之一，可以激活淋巴细胞，加速炎症反应蛋白的合成。

现已发现一些负向调节分子作用于MyD88，如MyD88s是MyD88的剪接突变体，虽然含有DD和TIR结构域，但缺少连接二者的中间部分，不能引起IRAK4的磷酸化也就不能激活NF-κB；又如，Nrdp1是一种E3泛素化酶，可以促进MyD88降解，从而抑制其表达。这些负向调节对于维持正常功能是非常重要的。

MyD88在疾病中的研究

目前研究表明，MyD88异常表达与多种肿瘤及其他疾病的发生发展关系密切。MyD88介导的通路对于炎症因子、血管发生等多种生理功能均具有广泛的调节作用。现有的证据显示MyD88可能与LPS耐受性、炎性肠病、急性肺损伤、肺结核等多种疾病有关。

慢性感染和炎症被认为是肿瘤形成和进展重要的后天环境因素，MYD88突变引发白介素-1受体相关激酶介导的导致核因子NF-κB信号持续激活，促进细胞增殖。可能是很多肿瘤持续生长、逃避免疫消灭的机制。MyD88的异常表达，可能与MyD88的表达与卵巢癌（EOC）细胞及胃癌细胞对紫杉醇的耐药性相关，在EOC细胞中诱导表达MyD88后可明显抑制紫杉醇诱导的细胞凋亡。以卵巢癌研究为例，在卵巢癌的研究中，病变组织的细胞中随着肿瘤恶性程度的升高，MyD88表达显著提高，而在正常卵巢组织中无MyD88的表达，且有中心的结果表明MyD88的表达水平是上皮性卵巢癌的生存期的独立预后因素。类似的结果同样适用于胃癌。

MyD88在淋巴瘤尤其是PCNSL中的研究

有研究发现，在多种B细胞肿瘤中有功能活化的MYD88 L265P基因突变（即MYD88编码序列第794位碱基发生T向C突变，导致MyD88蛋白编码区第265位的亮氨酸错义突变为脯氨酸），这种突变导致信号通路的异常激活，提示MYD88的异常可能与DL-BCL的发生、发展及预后有关。更进一步，在约90%的淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症和39%的ABC型弥漫大B细胞淋巴瘤患者中存在MYD88基因的获得性突变，其中位于TIR域的L265P突变发生率最高，约为29%。MYD88突变与疾病无进展生存期及总生存期有相关性，是DLBCL免疫化疗独立的不良预后因素。

有人统计，对不同部位的DLBCL样本进行NGS测序发现，PCNSL中的MYD88有着最高的突变率，提示MyD88可能对于PCNSL有着特殊重要的作用。PCNSL中更常见于ABC型相比于GCB亚型。尽管前面提到的华氏巨球蛋白血症中也有较高的MYD88突变，但与之不同的是在PCNSL中几乎没有共存过CXCR4和MYD88突变。而这种伴发在华氏巨球蛋白血症患者中经常能看到。因此基因和分子检测对于区别难以分辨的华氏巨球蛋白血症和PCNSL患者有帮助的。总体来讲各个中心由于所用检测手段不同，得到的MYD88突变率不尽相同，但都处在比较高的水平，有的甚至可以达到90%以上，基于如此高的突变率，有理由考虑酪氨酸激酶的抑制剂，如ibrutinib，能够通过抑制NF-κB及其下游来拮抗MYD88突变引起的异常激活。

MyD88的抑制剂尚未应用于PCNSL治疗中，但在其他疾病中已有应用，如华氏蛋白血症例如苯丙1一缬氨酰基吡咯烷（化合物4a）和Pephinh-MYD88，可靶向MYD88二聚体，阻断TLR同MYD88之间的作用，用于MyD88突变的淋巴瘤患者的治疗，并取得前期一定的疗效，这些药物目前还未在大型临床试验中得到验证。

综上所述，MyD88对PCNSL的诊断、治疗、和对预后的判断，均有一定的意义。随着一些新的研究技术和研究手段的问世，可以预见针对MyD88的研究将是PCNSL一个研究热点。

作者简介

王亚明，首都医科大学宣武医院神经外科主任医师。北京医学会神经外科学分会第八届委员会委员，中国医师协会第二届神经损伤培训委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会神经损伤学分会常务委员，中国医疗保健国际交流促进会神经外科分会委员，北京医师协会神经外科专科医师分会理事。

专业特长：立体定向脑组织活检，机器人辅助功能神经外科，原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断和治疗。

门诊时间：周三上午

阔然精准诊疗中枢神经系统淋巴瘤产品CaptioX-L是一款以NGS技术为基础的检测产品。检测与中枢神经系统淋巴瘤发生发展相关的基因，包括分子分型（MYD88、CD79B等基因）、化疗药物（甲氨蝶呤、替莫唑胺）、潜在靶向药物相关的基因（MYD88、CD79B、CARD11），为中枢神经系统淋巴瘤患者的分子分型、靶向和化疗收益分析、预后评估及发生发展机制提供参考信息，辅助医生制定个体化治疗方案，展示肿瘤突变图谱，促进临床科学研究和应用。

“阔然生物医药科技（上海）有限公司（Shanghai KR Pharmtech, Inc. , Ltd.）”简称“阔然基因”，是一家专注于医学研究与转化的企业，专注于脑肿瘤的分子诊断与个体化治疗业务，现已有两家（上海、徐州）国家卫生健康委员会认证的医学检验实验室，在基因检测领域有自主知识产权，拥有完善的全国医疗市场的销售渠道，战略合作的神经外科医生的媒体“神外资讯”，目标成为脑肿瘤分子诊断与个体化治疗领域中国第一品牌。阔然基因重视自有技术开发，目前已建高通量测序平台、单细胞测序平台、多标荧光免疫组化平台，阔然基因在硬件与试剂盒产品端发力，布局术中、术后诊断领域，打造自有技术和行业壁垒，成为并巩固在脑肿瘤领域的领跑者地位。目前阔然基因已布局了术后分子诊断、ddPCR脑脊液检测技术和应用，以及术中实时诊断系统。

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