唤醒手术脑功能定位中负性运动反应的研究进展 --《中华神经外科杂志》2020年第2期

神外资讯【中华神外】专栏，每周发布一篇精选文章，今天刊登的是由复旦大学附属华山医院神经外科周裕瑶、路俊锋、吴劲松在《中华神经外科杂志》2020年第二期综述上发表的“唤醒手术脑功能定位中负性运动反应的研究进展 ”，欢迎阅读。

唤醒手术脑功能定位中负性运动反应的研究进展

摘要

脑功能区手术需要在保护神经功能的前提下最大程度地切除病灶，因此明确各个脑区的功能至关重要。负性运动区或抑制运动区是近年来逐渐受到关注的大脑皮质区域，但其定位、分布及机制还不明确。负性运动反应或抑制运动反应的理解可进一步完善皮质运动网络的理论，并为功能区病灶的个体化手术提供可靠依据。本文对负性运动区的概念、定位、分布、机制、负性运动网络以及切除后临床表现作一综述。

术中对患者在唤醒麻醉下进行的皮质电刺激作为脑功能定位的金标准，广泛应用于大脑功能区肿瘤和局灶性癫痫的切除术^[1-2]。以往，术中脑功能定位主要关注皮质电刺激引起的正性反应，如刺激中央前回引起的运动反应和刺激中央后回引起的感觉异常，而较少关注皮质电刺激引起的负性运动反应。近年来，唤醒手术在国内发展迅速，然而国内大多单位对术中定位的功能评价认识不足，且相关报道罕见。本文拟对负性运动反应的研究现状作一综述，以期为临床医生提供参考。

一、负性运动反应的概念

负性运动反应定义为刺激大脑某一区域，在没有意识丧失和正性运动反应的情况下，无法进行自主运动或维持肌肉自主收缩^[3-4]，此时患者表现为正在进行的运动被中断^[5-6]。刺激引起负性运动反应的相应区域称为负性运动区。在唤醒手术中，术者在定位患者初级感觉运动皮质后，会要求患者在清醒状态下进行数数、上肢和下肢连续运动，同时通过皮质或皮质下电刺激，观察患者是否会出现上述行为中断^[5-6]。因此，经典的负性运动反应主要包括言语中断、手部及下肢运动中断。

二、负性运动区的定位与分布

早期研究将负性运动区分为初级和辅助负性运动区，前者位于额下回后部，面部初级运动区前方^[4]；后者位于额上回内侧^[7]。Filevich等^[8]通过回顾相关文献发现，负性运动区定位于额叶，主要包括辅助运动区和额下回后部，其他区域还包括扣带回、旁中央小叶、额中回、运动前区及初级感觉运动皮质。此外，有文献报道，刺激顶上小叶、顶下小叶、颞上回及岛叶也会引起负性运动反应^[9-11]。总之，负性运动区具有广泛的分布，涉及额叶、顶叶、颞叶及岛叶。

Mikuni等^[3]回顾性分析30例肿瘤或癫痫患者的临床资料，发现患者性别、病变类型及刺激侧别与负性运动反应的产生无明显相关性；对其中15例患者进行外侧大脑表面刺激时，有11例会出现对侧上肢的负性运动反应，说明负性运动反应具有明显的对侧优势。Borggraefe等^[10]通过刺激外侧额叶皮质可诱发对侧上肢的负性运动反应，刺激内侧额叶皮质可诱发双侧上肢的负性运动反应。刺激优势半球和非优势半球均可观察到负性运动反应，进一步说明负性运动区的分布无偏侧化现象^[3,10]。

负性运动区具有一定程度的躯体定位分布特点，但并不像初级感觉运动皮质具有明确的“小矮人图”^[3,8,10]。刺激负性运动区既可以选择性地引起某个肢体或肌肉的运动中断，也可以引起全部肢体的运动中断。Ikeda等^[12]报道刺激辅助运动区的某个位点会引起全部肢体的运动中断。在随后的研究中，Borggraefe等^[10]发现引起该类负性运动反应的区域不仅仅局限于辅助运动区，还包括额中回。刺激引起对侧手运动中断的负性运动区主要分布在中央前回靠近手部初级运动区的部分和中央前回腹侧部，其他区域包括大脑外侧面的额上回、额中回、额下回、中央后回、颞上回及大脑内侧面的额上回；刺激引起同侧手运动中断的负性运动区包括额中回和中央前回，但出现的概率较小；刺激引起双侧手运动中断的负性运动区仅分布在额上回和额下回后部^[3,5,10,13]。刺激单纯引起下肢运动中断的现象鲜有报道，往往伴随言语中断或上肢运动中断，这样的区域包括中央前回和额下回后部^[3]。

言语中断的定位相对比较复杂，因为其既可由语言编码过程受抑制引起，也可由发音器官运动受抑制引起。因此，言语中断既可以是语言水平上的抑制，也可以是运动水平上的抑制。总的来说，引起言语中断的区域主要分布在优势半球额下回后部、额上回以及中央前回腹侧部^[5,10]，其他区域包括中央后回、额中回、背侧运动前区、颞上回^[10]及岛叶^[11]。由语言编码过程受抑制引起的言语中断和由发音器官运动受抑制引起的言语中断在大脑皮质上的定位不同。Aziz Zadeh等^[14]认为可以通过朗读（overt speech）和默读（covert speech）试验来区分上述两种言语中断。若语言编码过程受抑制，则朗读和默读均中断；若发音器官运动受抑制，则朗读中断，默读不中断。根据此种方法，左侧额下回后部仅与语言编码相关的言语中断有关，左侧中央前回腹侧部与上述两种言语中断均有关，右侧额下回后部与上述两种言语中断均无关，右侧中央前回腹侧部仅与运动相关的言语中断有关。但该研究存在一定的局限性：首先，文中的言语中断并不是真正的言语中断，而只是言语迟缓；其次，该研究只有6例患者参与左侧大脑半球的刺激，12例患者参与右侧大脑半球的刺激，样本量偏少；最后，非导航的经颅磁刺激定位精度不够准确。最近研究显示，Broca区可能是发音前的语音编码器，并将语音信号发送至运动皮质执行运动功能^[15]。

在该研究中，刺激Broca区引起言语中断所需电流强度较刺激中央前回腹侧部高，且刺激Broca区下纤维束也会出现言语中断，这说明Broca区确实和运动皮质存在发音相关的纤维连接。综上所述，Broca区与语言编码相关的言语中断有关，左侧中央前回腹侧部与上述两种言语中断均有关，右侧中央前回腹侧部仅与运动相关的言语中断有关。

有趣的是，研究者有时也能观察到刺激某个位点会引起多个肢体或者肌肉运动的中断，如刺激额上回内侧、中央前回腹侧部、额叶岛盖部可以引起上肢和舌的运动同时中断^[3,6,13]。另外，刺激某些位点也可以同时引起不同类型的反应，如刺激面部初级运动区附近可同时引起对侧上肢的负性运动反应和对侧面部的正性运动反应^[3]。因此，负性运动区的分布仅具有一定程度的躯体定位分布特点，且分散镶嵌在初级感觉运动皮质中。

三、新技术的开发与转化是脑功能保护的需要

负性运动反应的机制目前还不清楚。有学者认为负性运动区的生理功能是对运动输出的精细调节^[16]，但这个观点受到了挑战。首先，在负性运动反应前出现了准备电位（Bereitschaftspotential）^[17]，而准备电位经常出现在随意运动之前，这表明来自辅助运动区、运动前区及初级运动皮质等区域的信号可能会招募脊髓中的抑制性中间神经元来抑制肌肉活动^[18]。其次，有研究证实负性运动癫痫（negative motor seizure）与负性运动区有关^[16,19]，这进一步说明负性运动区是一种运动抑制的功能系统。另一方面，有学者认为负性运动反应是皮质电刺激使正性运动区遭受破坏而不是负性运动区被激活引起^[3,17]。但是该观点不能解释为什么很多刺激产生正性运动反应的区域不能产生负性运动反应，也不能解释为什么用比引起正性运动反应更低的刺激强度会引起负性运动反应^[3]。因此，负性运动反应是人工诱导的对运动抑制的正常生理过程^[20]。

目前，对于负性运动反应机制的解释有两种理论模型：竞争理论模型（competitive view）和分级理论模型（hierar chical view）。竞争理论模型认为，负性运动区和正性运动区处于同一水平，竞争性地选择某一动作的兴奋或抑制^[21-23]。基于这一理论，负性运动区和正性运动区具有相似的躯体定位分布特点。分级理论模型认为，负性运动区具有不同的抑制中心，总的抑制中心会抑制所有的运动，其他的抑制中心会选择性抑制一个或多个运动^{[22, 24]}。负性运动区是对运动皮质产生调节作用，因此不需要和正性运动区具有相似的躯体定位分布特点。目前的研究显示，负性运动区仅有一定程度的躯体定位分布特点^[5,10]，且刺激负性运动区，既可导致所有运动中断^[10,12]，也可导致一个或几个运动中断^[3,6]。因此，分级理论模型对于解释负性运动反应的机制更加合理。但是，目前关于各个抑制中心的上下游关系还不明确。刺激辅助运动区可引起全部运动的中断，因此可以推断辅助运动区可能是总的抑制中心。Swann等^[20]通过皮质脑电图发现，在准备停止和完全停止任务中，均可记录到辅助运动区前区（pre supplementary motor area，pre SMA）和右侧额下回的高频γ波（high gamma），且前者比后者提前出现，说明辅助运动区在运动抑制通路上位于额下回上游。

四、负性运动网络

负性运动网络包含两个层面：皮质网络和白质网络。从皮质层面上看，Enatsu等^[13]通过皮质-皮质诱发电位发现辅助负性运动区与运动前区、中央前回、中央后回、前额叶皮质及辅助运动区存在连接，初级负性运动区与运动前区、中央前回、中央后回、顶叶后部皮质及颞顶交界区存在连接。从白质层面上看，刺激皮质下白质纤维束得到的负性运动反应位点与皮质负性运动区具有相似的躯体定位分布特点。在冠状面上，刺激引起负性运动反应的白质呈面纱状分布^[25-27]，且由内向外分别引起下肢运动中断、上肢运动中断及言语中断^[28-29]；在矢状面上，由前到后分别引起言语中断、上肢运动中断及下肢运动中断^[28-30]。额斜束（frontal aslant tract）和额纹状体束（fronto striatal tract）是近年来发现的白质纤维束，前者连接辅助运动区前区和额叶岛盖部，而后者连接辅助运动区和尾状核头部^[31-32]。Kinoshita等^[30]发现术中刺激左侧额斜束会引起言语中断，刺激双侧额纹状体束会引起运动中断；而切除靠近额斜束的区域会引起一过性的言语起始障碍，切除靠近额纹状体束的区域会引起一过性的运动起始障碍。Rech等^[27]推测引起双侧负性运动反应的白质可能是额纹状体束的一部分。因此，额斜束与言语中断有关，额纹状体束与上肢、下肢及双侧负性运动反应有关。

综上所述，额叶岛盖部、初级感觉运动皮质、辅助运动区以及相应的纤维束共同组成一个庞大的负性运动网络来控制精细运动、双侧协调运动以及运动和言语的协调；而这些纤维束包括：连接中央前回和中央后回的U型纤维，连接中央前回腹侧部和初级运动皮质的脑回内纤维，连接左侧和右侧大脑半球的胼胝体纤维，直接投射到丘脑底核的纤维，直接投射到脊髓运动神经元的抑制性纤维，连接辅助运动区和尾状核头部的额纹状体束以及连接辅助运动区前区和岛盖部的额斜束^[33]。

五、切除负性运动区对患者的影响

对于切除负性运动区后对患者影响的报道较少^[3,29,34-35]。Uematsu等^[34]以及Penfield和Welch^[35]均认为切除负性运动区对患者术后的肢体运动无较大影响。Mikuni等^[3]报道2例切除初级负性运动区后患者，其中1例术后表现为一过性的手运动不灵活，另1例术后无任何语言和运动功能障碍。Rech等^[29]报道5例切除辅助负性运动区的患者，术后均表现为运动不能（akinesia）和缄默症（mutism）等典型的辅助运动区综合征，3个月后均表现为双侧肢体运动不协调和精细运动受损。然而，上述研究均为小样本的病例报道，且切除区域只是辅助负性运动区或者初级负性运动区的一部分，负性运动区的同侧和对侧代偿可能也会对患者术后功能产生影响。因此，未来需要大样本的研究来证实切除负性运动区对患者术后神经功能的影响。

六、讨论与展望

术中皮质电刺激虽然是脑功能定位的金标准，但仍存在一定的局限性。直接电刺激既可以产生刺激效应，也可以产生抑制效应，且可以对远离电极的区域产生作用^[8,36]。因此，在用直接电刺激获得的结果来阐释某一区域的功能时需要综合分析。此外，不同的负性运动反应类型和不同的负性运动区可能对应着不同的刺激强度^[10,37]；不同的任务对于负性运动反应的敏感性也不同^[38]。因此，需要制定规范的刺激条件来研究负性运动反应。

负性运动反应的研究表明现有的皮质运动网络还存在一定的局限性，暗示大脑可能存在正性运动网络和负性运动网络来共同参与运动的起始、协调及终止。同时，负性运动反应的发现也进一步区分言语中断：即语言相关的言语中断和运动相关的言语中断，这将为语言的不同阶段提供更加深度的解析。现有的临床经验显示保留言语中断位点可以避免术后失语^[39]，但两种不同的言语中断位点对术后语言功能的保留是否同等重要还有待进一步的研究。

参考文献

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