EDITORIALS 

1.星形细胞：髓母细胞瘤治疗的新星

Astrocytes: new stars in the medulloblastoma firmament 

Charles Eberhart

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 587–589, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa057

来自约翰霍普金斯大学医学院病理科的Charles Eberhart教授，综合分析了肿瘤微环境的非肿瘤成分的作用，认为其是髓母细胞瘤治疗靶点的新希望，给予了高度评价，相关论点发表在了2020年3月12日的《Neuro-oncolgy》上。

肿瘤微环境中的非肿瘤成分可能是肿瘤生长和转移的关键因素。Liu等人描述了一种新的分子回路，其中坏死星形胶质细胞对化学治疗发生应激反应，释放细胞因子CCL2，促进髓母细胞瘤细胞中更具侵袭性的干细胞表型的增加，促进髓母细胞瘤细胞的生长。研究发现，星形胶质细胞可以通过释放sonic hedgehog配体2在髓母细胞瘤的转移或侵袭方面发挥关键作用，同时，干细胞样髓母细胞瘤细胞释放的IL-6配体诱导星形胶质细胞向肿瘤内部迁移，髓母细胞瘤细胞与星形胶质细胞的影响是互相的。化疗前用坏死抑制因子预处理小鼠原位髓母细胞瘤模型，可明显降低CCL2水平、肿瘤大小和转移扩散程度，并延小鼠长生存期。这提示了坏死抑制因子可能成为治疗髓母细胞瘤新药研发靶点。

【王延召，宫杰】

2.胶质瘤中免疫治疗有效的影像和治疗反应生物标志物

Are radiation and response biomarkers the missing elements for efficacious immunotherapy for glioma patients? 

Ganesh Rao, Adam Sonabend, Amy B Heimberger

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 590–591, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa018

远位效应是远离局部治疗紧邻范围的肿瘤缩小的现象。这种效应在广泛转移性疾病和弥漫性胶质瘤中特别有利。作用机制可能是由免疫反应介导的抗原释放介导的。有单独放疗引起的远位效应的多个病例报道。目前正在进行20多项关于多种肿瘤适应症的临床试验。最近的实体瘤临床试验数据表明，当多种类型的免疫疗法与放射疗法结合使用时，大量患者有影像学证实的远位效应。Ene等人的研究提供了临床前数据提示，在对免疫治疗特别抵抗的胶质瘤中，远位效应也可用放疗结合抗PD-L1阻断剂诱导。为了证明这一点，研究人员创新的设计了一种基于具有免疫功能的RCAS / Ntv-a系统的双半球型荧光鼠胶质瘤模型。该鼠模型可用于模拟不同遗传背景，低级别和高级别胶质瘤，确定最佳免疫调节照射剂量，确定主要免疫调节剂的优先级，并阐明每种治疗的相对剂量和计划，为临床试验设计提供信息，从而为科学界提供了宝贵的资源。

临床前鼠胶质瘤模型与人类受试者之间的免疫治疗反应缺乏相关性，这阻碍了胶质母细胞瘤免疫学和优化免疫治疗的研究。克隆型模型如GL261高水平表达PD-L1，并具有高的肿瘤突变负荷（TMB）。通过RCAS/Ntv-a系统设计为自发生成原位胶质母细胞瘤的小鼠除了驱动原癌基因（如PDGF）外只需要很少或不需要遗传的“二次打击”。因此，该模型可能缺乏免疫系统可靶向的突变，该突变在人胶质母细胞瘤中呈低至中频率的出现，研究人员已通过引入表皮生长因子变体III（EGFRvIII）表达对其进行了代偿。显然，目前的仍不能满足临床前模型更近似的概括人类胶质瘤免疫生理学的需要。但是Ntv-a模型系统确实可以用于验证免疫治疗方法，并如前所述，确定对治疗性机制，如远位效应的诱导。

Ene等的研究从机制上显示，在PDGF+EGFRvIII+胶质瘤微环境中，放疗联合抗PD-L1可增加Iba1+巨噬细胞和CD3 T细胞的浸润。研究人员指出，抗PD-L1激活巨噬细胞直接吞噬活性是ERK依赖的，并伴有T细胞介导的远位效应。这些胶质瘤中浸润的巨噬细胞是否直接与T细胞相互作用是一个关键问题。虽然尚未进行直接评估，但是如果这是在肿瘤微环境中发生的最初抗原呈递事件，则T细胞可能能进行效应反应（effector responses），并可能尚未成为耗竭性T细胞。除了常被提及的放射诱导的抗原释放机制外，放疗与免疫调节剂的联用，尤其是那些控制肿瘤介导的抗原呈递细胞APC免疫抑制机制的免疫调节剂，可能会诱导胶质瘤微环境中的直接抗原呈递和T细胞活化，这以前被认为仅在周围淋巴结中发生。放疗可能诱导APC进入胶质瘤微环境，而抗PD-L1可能阻止M2极化和/或抗原呈递障碍，从而允许T细胞活化和效应功能。该机制尚未被描述为任何类型的恶性肿瘤的放射和免疫疗法的活动模式。

抗PD-1显示了增强肿瘤浸润巨噬细胞的吞噬活性的功能，但即使在存在免疫原性抗原（如EGFRvIII）的情况下，在临床前鼠类研究中也未能出现生存优势。这表明各种类型的免疫检查点抑制剂可能对巨噬细胞具有不同的免疫调节作用，如通过pERK激活，抗原呈递和/或M2向M1极化能力，并代表了另一个需要进一步研究的领域。

胶质瘤中的遗传和基线免疫表型很可能影响对各种免疫疗法的反应，包括对远位效应的敏感性。因此，根据目前有限的基于Ntv-a小鼠进行的临床前建模，应额外评估其他具有各种常见遗传背景（如PTEN和p53突变）的模型。Ene等人研究表明，巨噬细胞中的ERK激活是由PD-L1阻断引起的，并导致肿瘤吞噬表型。这与MAPK信号传导途径在巨噬细胞发育和表型调节中的确定性作用是一致的。这项研究的结果为在这种环境下PD-L1阻滞如何引起抗肿瘤免疫提供了机制方面的解读。最近，我们报道了在对PD1阻断有反应的复发性胶质母细胞瘤中，ERK上游的MAPK调节子（如BRAF和PTPN11）的激活突变富集。此外，在肺癌中，KRAS的激活突变与肿瘤中巨噬细胞的大量浸润有关。因此，有多条证据表明MAPK信号传导参与了肿瘤微环境的调节，特别是对肿瘤浸润巨噬细胞的调节。这些观察结果表明，MAPK可能影响胶质母细胞瘤对免疫检查点阻滞剂的反应。然而肿瘤细胞中的MAPK激活与巨噬细胞中的这种信号传导路激活是如何关联的目前尚不明确。

在仅PDGF诱导的胶质瘤的小鼠中缺乏显着的治疗效应和远位效应表明触发远位效应需要一定程度的肿瘤免疫原性。值得注意的是，EGFRvIII的表达仅存在于约30％的胶质母细胞瘤中，而高的肿瘤突变负荷仅存在于3.5％的胶质母细胞瘤中。因此，需要确定免疫原性的判断点（cut-point）以增加对组合策略有反应的患者，例如NCT03174197的受试者。最后，38％胶质母细胞瘤患者在肿瘤细胞和髓样基质，包括巨噬细胞中的中检测到高PD-L1表达。尚不清楚各种细胞中PD-L1的表达如何影响或不影响对抗PD-L1和放疗的反应。因此，未来的方向需要集中患者分层中需要考虑哪个生物标志物或哪种组合。

【陈银生】

3.评价实体瘤的软脑膜转移仍是一个挑战

Quantification of leptomeningeal metastases from solid tumors remains a challenging issue 

Dieta Brandsma, Martin J B van den Bent

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 592–593, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa056

实体瘤中约有10%会发生软脑膜转移，这是神经系统仅次于脑转移和硬膜外转移的第三大类转移类型。无论对于评价软脑膜转移的进展和预后，准确评估转移瘤累及的范围很重要。实体瘤软脑膜转移以实体瘤和游离肿瘤细胞两种生长方式，可累及多个部位，仅通过影像学难以准确评估转移累及范围。结合影像学和脑脊液分析是评估肺癌软脑膜转移累及范围较好的方法。

本期Neuro-Oncology中，Nevel等回顾性分析了NSCLC软脑膜转移的评价标准。其目的是评价影像学表现和脑脊液检查在预后预测方面的价值。作者回顾性分析了MSK 171例NSCLC中伴有软脑膜转移的患者资料，发现软脑膜转移较差直接相关，脑脊液中的循环肿瘤细胞数量是预后较差的显著相关因素。

NSCLC的治疗方式进展迅速，EGFR和ALK突变发生率约为25%，还有部分具有BRAF、ROS、MET和HER2突变。应用这些靶向药物显著延长了NSCLC的预后，这也包括具有软脑膜转移的患者。本研究中Nevel阐述了MR中8个好发转移的位置大脑、脑室、脑干、小脑、颅神经、颈髓、胸髓和腰骶脊髓。应用MRI和CSF评价是否可以评价软脑膜转移还需要进一步的深入研究。

【蔡林志】

4.胶质母细胞瘤中EGFR扩增——棘手的负担

A troublesome burden, the amplification of EGFR in glioblastoma! 

Mina Lobbous, L Burt Nabors

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 594–595, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa055

本期杂志报道了关于Depatux-M的INTELLANCE 2/EORTC 1410研究。Martin van den Bent及同事与EORTC 精心设计并完成了第二阶段研究。利用肿瘤特异性抗体-药物偶联物（ABT-806和MMAF），复发胶母患者随机接受了Depatux-M单药治疗、Depatux-M与TMZ联合治疗或对照组药物（TMZ或洛莫司汀）的治疗。该研究的主要终点是意向治疗人群的总体生存率。

EGF受体改变是胶质母细胞瘤中最早的分子事件之一。目前科学界已经对EGFR在细胞生长、增殖和耐药性中的作用有了深入了解。Depatux-M能够靶向针对上皮生长因子受体（EGFR）。该研究对所有复发患者进行EGFR扩增和EGFRvIII突变检测。虽然该研究在初步分析中并未达到其预计的主要终点，但Depatux-M与替莫唑胺联用时，则确实存在生存获益的趋势。在长期分析中，联合治疗组的2年生存率为19.8％，Depatux-M单药治疗组为10％，对照组仅为5.2％，具有统计学意义（p=0.017）。

我们同意作者的结论，在神经胶质瘤的亚群中，针对EGFR治疗的毒素似乎发挥了作用。值得注意的是，在Depatux-M的I期和II期研究中，3级或4级眼毒性相似，所需的剂量降低可能会影响药物疗效。此外，因样本量较小和缺乏可信性，应避免过度解释Depatux-M加TMZ联合治疗组亚组分析的数据。 

INTELLANCE 2研究是靶向药物治疗在神经肿瘤领域的最新进展，这项出色而精心设计的研究为胶质母细胞瘤的靶向治疗带来了新的前景。这项研究可能会促进联合药物的开发，以克服胶质母细胞瘤对抗EGFR的耐药性。

【王元】

5.何去何从

Way to Go/No-Go! 

Glenn J Lesser

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 596–597, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa061

神经肿瘤学界正处于一个史诗般的失败时节，必须重新审视我们前期失败的药物开发和临床试验过程。在过去十年间关于胶质母细胞瘤的临床试验中，到处都是经过精心设计、意图良好的大型随机试验的残骸，这些试验试图在新诊断或疾病复发的患者身上发掘新的靶点或利用必要的病理生理途径。最新的，但不是最后的，关于胶质母细胞瘤的Ⅲ期试验是GLOBE研究，然而，它依然未能有效地利用血管生成和免疫系统。

在本期《神经肿瘤学》杂志上，Cloughesy和同事报道了GLOBE研究的结果，这是一项前瞻性的、随机的、开放标签对照的Ⅲ期临床试验，测试了VB-111联合贝伐珠单抗与单药贝伐珠单抗对比在复发性胶质母细胞瘤患者中的疗效。不幸的是，在美国、加拿大和以色列登记的256名患者中， VB-111和贝伐珠单抗联合使用仅产生了6.8个月的中位生存，而贝伐珠单抗控制组为7.9个月。

为什么GLOBE研究会失败呢？药物分布显然不是问题，因为靶向肿瘤相关血管内皮细胞会暴露于系统给药的病毒载体。不幸的是， VB-111和贝伐珠单抗的联合实验组并没有像II期试验中“VB-111联合”组那样存在提高生存率的趋势。可能是纳入GLOBE研究的患者在基因治疗输液时为防止脑水肿而接受了短暂但剂量显著的地塞米松，这就提出了糖皮质激素是否限制预期的免疫刺激的问题。在接受标准联合治疗的患者中，基线时没有测量绝对淋巴细胞计数和T细胞亚群浓度。在接受放疗、替莫唑胺化疗和糖皮质激素治疗的胶质母细胞瘤患者中，会发生严重的、长期的淋巴细胞减少和CD4阳性细胞计数减少，这可能是影响全球治疗效果的另一个因素。

在临床试验过程中，我们应该如何实施一种更有效的方法来推动新的研究药物的发展？在设计以后的研究时不能忽视几个基本标准。实验性疗法必须满足：(i)以明确的方式穿透或绕过血脑屏障，并在分解后到达预定目标；(ii)以足以改变靶向病理生物学过程的阈值和/或持续浓度，加入完整的瘤内细胞靶点；(iii)针对一个病理生理过程，该过程的抑制会导致肿块和浸润性肿瘤区域的肿瘤细胞静止或死亡；(iv)解决基因组、分子和肿瘤功能异质性的问题。即使达到上述所有标准，生物串扰和难以预测的耐药性仍可能导致阴性临床试验。

我们前进的焦点应当集中在开发早期神经肿瘤治疗试验，建立在更具有预测性的临床前模型上，并适当地利用相关资源以目标接触和病理生物学效应为重点。世界范围内研究脑瘤生物学的研究人员数量的爆炸性增长，加上我们对胶质瘤肿瘤微环境、免疫环境和靶向基因变化的日益了解，将必然转化为为恶性脑瘤患者设计更有效的临床试验。

REVIEW

1.优化资格审查标准和临床试验管理提高原发性脑肿瘤患者临床试验的参与率

Optimizing eligibility criteria and clinical trial conduct to enhance clinical trial participation for primary brain tumor patients 

Eudocia Q Lee, Michael Weller, Joohee Sul, Stephen J Bagley, Solmaz Sahebjam ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 601–612, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa015

脑肿瘤患者临床试验参与率低下的一个重要因素是纳入资格标准过于严苛。研究发现通过“预筛选”即签署试验同意书的试验者之中，被拒绝参与研究的原因包括不正确的组织病理学、相关研究组织缺乏和实验室值异常等。因此，使用既往的试验资格标准限制了患者入组，正确的纳入和排除标准应基于研究的目标和设计，以及是否影响患者的安全性和治疗效果。随着临床试验越来越复杂，需要在试验中逐步优化资格标准，确保更多的病人参与。基于ASCO/Friends倡议，美国FDA发布了脑转移、最低年龄、HIV感染、器官功能障碍、既往和并发恶性肿瘤等5个方面的纳入和排除标准的指导文件。从年龄、功能评分、伴随疾病、皮质醇药物、组织数量、分子亚型、实验室值、病理学、先前治疗和复发数量等方面进行细化分析。对原发脑肿瘤、免疫治疗、胶质母细胞瘤（GBM）、实体瘤Ⅰ期、复发GBMⅠ期、Ⅱ期和Ⅲ期试验标准给予建议，详见表1和表2。

同时考虑试验发展阶段，Ⅰ期试验的标准应该更为宽松，Ⅲ期试验可进行分层允许更多包含病例。此外，利用现有技术和信息网络，可以优化资格审查标准和临床试验管理。

总之，增加临床试验参与率必须与回答科学问题的能力相平衡，如果我们不增加高质量、深思熟虑的临床试验，对资格标准和临床试验进行的批判性评估最终是徒劳的。  

表1.神经肿瘤临床试验资格建议汇总

表2.Friends/ASCO、NCI和FDA关于纳入患者器官功能障碍和实验值异常的建议归纳

【程晓增，万大海】

METADATA ANALYSIS/REVIEW

1.非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤的分子分型—再研究及目前共识

Molecular subgrouping of atypical teratoid/rhabdoid tumors—a reinvestigation and current consensus 

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

1.星形胶质细胞通过CCL2调节髓母细胞瘤干细胞（MBSCs）

Necroptotic astrocytes contribute to maintaining stemness of disseminated medulloblastoma through CCL2 secretion 

Hailong Liu, Youliang Sun, Jenny A O’Brien, Janusz Franco-Barraza, Xueling Qi ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 625–638, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz214

来自中国解放军总医院第一医学中心的Hailong Liu、Xinguang Yu、Shiyu Feng等学者，发现了星形胶质细胞调节髓母细胞瘤干细胞（MBSCs）在肿瘤转移和侵袭中的作用，相关结果及论点发表在了2019年11月18号的Neuro-oncolgy上。

在诊断时就已有转移的髓母细胞瘤（MB），或复发性髓母细胞瘤，预后往往不良。而诱发髓母细胞瘤转移或复发的分子机制目前还知之甚少。已有研究发现，肿瘤微环境中的非肿瘤成分可能是肿瘤生长和转移的关键因素。星形胶质细胞近年来成为脑恶性肿瘤微环境研究的重点，但星形胶质细胞调节髓母细胞瘤干细胞（MBSCs）在肿瘤转移和侵袭中的作用，仍然未知。

本论文通过免疫组化方法检测肿瘤相关星形胶质细胞（TAA）分泌的细胞因子CCL2对MBSCs自我更新的影响；通过测定坏死细胞活性，观察TAA的程序性坏死；抑制CCL2后检测Notch信号的变化；观察用药物阻断TAA程序性坏死后MBSCs来源肿瘤的进展。结果发现，TAA可以产生高表达的CCL2，形成局部炎症微环境，促进MBSCs在播散性MB中的富集，在这个过程中CCL2通过JAK2/STAT3介导的Notch信号激活起到关键作用。实验抑制CCL2/CCR2功能，从而抑制了JAK2/STAT3的Notch通路，导致MBSCs的增殖、致瘤性和转移能力均显著降低。阻断TAA程序性坏死导致CCL2表达缺失，反过来导致MBSCs增殖恢复。CCL2在高危组MB表达上调，进一步支持其作为预后指标的价值。

本文总结：坏死星形胶质细胞对化学治疗发生应激反应，释放细胞因子CCL2，促进髓母细胞瘤细胞中更具侵袭性的干细胞表型的增加，促进髓母细胞瘤细胞的生长、侵袭和转移，而此过程中CCL2/CCR2通过MBSCs中的Notch信号激活起到关键作用。该文揭示了坏死相关的胶质细胞因子微环境驱动着MB的转移和侵袭过程。

【王传伟，宫杰】

2.抗PD-L1抗体直接激活巨噬细胞有助于胶质母细胞瘤增强放疗诱导的远位效应

Anti–PD-L1 antibody direct activation of macrophages contributes to a radiation-induced abscopal response in glioblastoma 

Chibawanye I Ene, Shannon A Kreuser, Miyeon Jung, Huajia Zhang, Sonali Arora ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 639–651, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz226

大多数复发性胶质母细胞瘤发生在先前的放疗部位附近。未来的临床成功需要获得和优化“远位效应“ (abscopal effect)，从而使免疫系统识别并攻击治疗部位以外的未照射的肿瘤细胞。放疗结合抗PD-L1治疗在II级胶质母细胞瘤临床试验中显示出一定的疗效，但是机制及与远位效应的相关性尚不明确。

我们改进了一种具有免疫能力的，遗传驱动的小鼠神经胶质瘤模型（PDGF强制表达+PTEN缺失）。照射其中一部分肿瘤负荷（PDGF），而另一部分未照射的荧光素酶表达的肿瘤（PDGF+荧光素酶）被用于衡量全身抗PD-L1免疫治疗后的远位效应。我们通过诱导EGFRvIII（PDGF+EGFRvIII）的表达，评估了在远位效应中肿瘤新表位的相关性。统计检验是双尾的。

结果：照射一个病灶后的抗PD-L1免疫疗法增强了未照射病灶的远位效应。在没有肿瘤新表位的PDGF驱动的神经胶质瘤中（PDGF+荧光素酶，n=8），远位效应通过抗PD-L1驱动的，ERK介导的骨髓起源的巨噬细胞吞噬临近未照射的肿瘤细胞体现，有一定的生存影响（中位生存期41天vs单独放疗生存37.5天，P=0.03）。在具有肿瘤新表位的PDGF驱动的神经胶质瘤（PDGF+EGFRvIII，n=8）中，抗PD-L1增强的远位效应与巨噬细胞和T细胞浸润相关，并增大了生存获益（中位生存期为36天vs单独放疗28天，P=0.001）。

我们的结果表明，抗PD-L1免疫疗法可通过经典的激活T细胞和直接激活巨噬细胞在胶质母细胞瘤中的增强放疗诱导的远位效应。

【陈银生】

3.GRP94通过诱导保护性自噬促进肿瘤脑转移

GRP94 promotes brain metastasis by engaging pro-survival autophagy 

Naiara Santana-Codina, Laia Muixí, Ruben Foj, Rebeca Sanz-Pamplona, Miriam Badia-Villanueva ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 652–664, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz198

GRP94是一种葡萄糖调节蛋白，在内质网应激中起着重要作用。GRP94与乳腺癌的细胞内信号传导和肿瘤进展有着密切关系。值得注意的是GRP94的过表达能够预测三阴或者ErbB2阳性乳腺癌患者的脑转移。本研究旨在探讨肿瘤微环境调控GRP94表达是否能够影响肿瘤脑转移的进展。

作者利用乳腺癌及其相关器官转移细胞系进行体外和体内实验，探究GRP94在促进肿瘤脑转移中的作用机制。作者进一步使用一个包含29个乳腺癌转移肿瘤样本的测序数据对以上结果进行验证。最后，采用脑转移肿瘤组织构建PDX模型以检测对治疗方式的敏感性。

研究结果显示肿瘤脑转移可以通过过表达GRP94和肿瘤坏死因子相关受体2以诱导抗凋亡蛋白的表达和保护性自噬的产生来抵抗葡萄糖缺乏。体内实验证实，抑制GPR94的表达能下调肿瘤细胞中的自噬水平，延长脑转移模型的生存期。以上实验结果在一个乳腺癌脑转移的测序结果中得到了证实，提示靶向自噬可能是预防脑转移的一种治疗策略。实际上，在脑转移的PDX模型中，羟氯喹能够明显抑制肿瘤的生长。

作者认为GRP94在诱导保护性自噬产生促进脑转移肿瘤的进展中发挥重要作用，靶向此通路是预防肿瘤脑转移的潜在治疗策略。

【刘伟】

4.弥漫性较低级别胶质瘤的生存预测模型

An independently validated survival nomogram for lower-grade glioma 

Haley Gittleman, Andrew E Sloan, Jill S Barnholtz-Sloan

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 665–674, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz191

神经胶质瘤是最常见的原发性恶性脑瘤。弥漫性低级别和间变级别胶质瘤，合称弥漫性较低级别胶质瘤（LGG），属WHO II和III级，其临床异质性较强，预后多变。列线图(Nomograms)可被用于来预测生存率，计划个体化治疗，决定随访和复查的间隔时间。本研究旨在开发并独立验证一种生存列线图，其通过分析1p/19q缺失和IDH突变状态，以及其他重要的预后因素，用于评估新诊断的LGG的个体化生存概率。

作者通过从癌症基因组图谱（TCGA）和俄亥俄州脑肿瘤研究（OBTS）获得的新诊断LGG患者的数据，数据具有以下变量：肿瘤等级（II或III），诊断年龄，性别， KPS评分 ，以及分子亚型（1p/19q缺失及IDH突变状态）。使用Cox比例风险（CPH）回归，随机生存森林(RSF)和递归分区分析（RPA）对生存进行评估。随后在TCGA数据集进行建模运算，在OBTS数据集进行验证。

通过十折交叉验证（10-fold cross-validation）后，计算各统计方法在3个不同时间点对预测生存的一致性指数（concordance indices），分别为CPH分析(60-mo、90-mo、120-mo: 0.844、0.843、0.841)优于RSF (60-mo、90-mo、120-mo: 0.806、0.791、0.782)和RPA (60-mo、90-mo、120-mo: 0.792、0.792、0.792)。后使用训练数据集（TCGA）建立估计60、90和120个月生存概率的列线图，并使用CPH模型在独立数据集（OBTS）上进行验证。最终确定CPH模型经过校准后表现最佳，一致性指数为0.844（95％CI：0.785，0.902）。

作者认为本研究为新诊断LGG的患者提供了个性化的预后评估方式，并且对于患者和医疗人员在就治疗决策，随访和预后等方面提供咨询帮助。此外，作者还提供了免费的在线网页（https://hgittleman.shinyapps.io/LGG_Nomogram_H_Gittleman/）以便于临床使用。

CLINICAL INVESTIGATIONS

1.通过影像学和脑脊液分析评估肺癌软脑膜转移累及范围

A retrospective, quantitative assessment of disease burden in patients with leptomeningeal metastases from non-small-cell lung cancer 

Kathryn S Nevel, Natalie DiStefano, Xuling Lin, Anna Skakodub, Shahiba Q Ogilvie ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 675–683, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz208

本研究通过影像学和脑脊液分析评估肺癌软脑膜转移累及范围，并预测患者预后。研究回顾性研究了171例肺癌软脑膜转移患者资料，进行脑脊液细胞学检测、影像学分析是否累及脑膜或脊膜、转移瘤基因突变情况如表1所示。影像学分析统计了肺癌软脑膜转移（软脑膜上增强信号）的解剖部位数。有18例进行脑脊液循环肿瘤细胞（CTCs）的检测，21例检测了脑脊液中游离DNA。结果发现肺癌软脑膜转移患者中位生存为4.2月。49%的患者有基因突变，没有基因突变的患者死亡风险增加。影像学上肿瘤软脑膜广泛转移、脑脊液中循环肿瘤细胞数量大于50/mL、脑脊液中游离DNA浓度高于0.02ng/mL是患者死亡风险的相关因子。

【蔡林志】

2.在复发EGFR扩增胶质母细胞瘤中单用Depatux-M与联合替莫唑胺或洛莫司汀的INTELLANCE 2/EORTC 1410 II期随机研究

INTELLANCE 2/EORTC 1410 randomized phase II study of Depatux-M alone and with temozolomide vs temozolomide or lomustine in recurrent EGFR amplified glioblastoma 

Martin Van Den Bent, Marica Eoli, Juan Manuel Sepulveda, Marion Smits, Annemiek Walenkamp ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 684–693, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz222

胶质母细胞瘤患者的治疗选择及预后仍然非常有限。表皮生长因子受体（EGFR）信号异常在胶质母细胞瘤的发病机理中具有重要作用。在45-50％的患者中通常伴有继发性突变和EGFR基因扩增。其中最常见的是EGFRvIII突变。但是，胶质母细胞瘤中的EGFR抑制剂和针对EGFR的抗体试验未能改善预后。针对细胞外癌细胞靶标的另一种方法是抗体-药物偶联物（ADC）。Depatuxizumab mafodotin（Depatux-M，以前称为ABT-414）是新一代ADC，具有特异性结合人类EGFR的独特表位。为进一步探究Depatux-M在EGFR扩增的复发性胶质母细胞瘤中治疗效果，INTELLANCE 2/EORTC 1410的国际多中心II期随机对照研究继而开展，相关结果发表于2020年05月的Neuro-oncology杂志。

INTELLANCE 2/欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）1410研究是一项以GBM为对象的多中心、三臂比较、随机开放标签II期临床试验，针对TMZ化疗后首次复发患者，以总生存期（OS）为主要终点。该研究目的是比较（i）Depatux-M与TMZ联合使用和（ii）Depatux-M单一疗法与接受洛莫司汀或TMZ治疗的对照组的活性。患者随机每2周静脉给予Depatux-M 1.25mg/kg，或每4周第1-5天联合替莫唑胺150-200mg/m²的治疗，或洛莫司汀或替莫唑胺。

该研究共有260例患者被随机分组。在199例患者（中位随访15.0个月）的主要疗效分析中，与对照组相比，联合用药组的危险比（HR）为0.71（95％CI=0.50，1.02; P=0.062）。Depatux-M单药疗效与对照组相当（HR=1.04，95％CI=0.73，1.48；P=0.83）。联合用药组的2年生存率为19.8％（95％CI：12.2，28.8），对照组为5.2％（95％CI：1.7，11.7），单药治疗组为10％（95％CI：4.8、17.6）。在接受Depatux-M治疗的患者中，最常见的毒性反应是可逆性角膜上皮病，在25％至30％的患者中发生3-4级不良反应。在长期随访分析中（中位随访时间28.7个月），联合用药组与对照组的HR为0.66（95％CI=0.48，0.93）。

该研究是针对胶质母细胞瘤中的抗体-药物偶联物的第一个随机对照试验。研究结果提示Depatux-M+TMZ组合在复发性EGFR扩增胶质母细胞瘤中具有临床生存获益，尤其对于最后一个TMZ周期治疗后超过16周再次复发的患者。但是，没有观察到单药治疗的疗效证据。

【王元】

3.VB-111针对复发胶质母细胞瘤患者的安全性和有效性临床研究结果（I/II期）

Safety and efficacy of VB-111, an anticancer gene therapy, in patients with recurrent glioblastoma: results of a phase I/II study 

Andrew J Brenner, Katherine B Peters, James Vredenburgh, Felix Bokstein, Deborah T Blumenthal ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 694–704, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz231

VB-111是一种携带Fas-chimera转基因的非复制腺病毒，可导致肿瘤血管内皮细胞靶向凋亡，诱导肿瘤特异性免疫应答。本研究评估了VB-111联合使用对比不联合使用贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤(rGBM)的安全性、耐受性和有效性。共72例rGBM患者分别接受4个治疗组的治疗，包括：VB-111剂量递增组、VB-111单药治疗组、VB-111单药进展后联合贝伐单抗组和VB-111单药进展后序贯贝伐单抗组。主要评估了中位总生存以及安全性、总有效率和无进展生存率的区别。

总体结果表明，VB-111耐受度良好。最常见的不良事件是短暂的轻/中度发热。与VB-111单药治疗组及VB-111单药进展后序贯贝伐单抗组相比，VB-111单药进展后联合贝伐单抗组的OS显著延长（P＜0.05）。VB-111单药进展后联合贝伐单抗组的中位PFS时间为90天，而VB-111单药进展后序贯贝伐单抗组的中位PFS时间为60天。VB-111的特征性影像学反应为在疾病最初增强的区域所表现出的扩张性坏死。

胶质母细胞瘤是肿瘤学中治疗需求最未被满足的肿瘤之一。目前已批准的治疗方法仅对生存率存在有限的改善。这是第一个评估以病毒为基础联合抗癌基因治疗复发性胶质母细胞瘤的临床试验。本研究结果表明，静脉注射VB-111具有良好的耐受性。值得注意的是，在VB-111单药进展后添加贝伐珠单抗继续进行治疗的患者，与VB-111单药进展后序贯贝伐单抗组相比，显示出显著的生存优势；中位OS时间为414vs223天。与历史对照组相比，生存率同样存在优势。

【翟玉龙】

4.VB-111联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的随机对照III期临床研究

A randomized controlled phase III study of VB-111 combined with bevacizumab vs bevacizumab monotherapy in patients with recurrent glioblastoma (GLOBE) 

Timothy F Cloughesy, Andrew Brenner, John F de Groot, Nicholas A Butowski, Leor Zach ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 705–717, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz232

VB-111是一种抗肿瘤病毒疗法，在前期研究中显示，对复发性胶质母细胞瘤(rGBM)患者进行VB-111单药治疗进展后伴随贝伐珠单抗继续治疗，可获得生存益处。这项III期随机对照试验比较了联合VB-111联合贝伐珠单抗与贝伐珠单抗单药治疗的有效性和安全性。患者随机1:1接受VB-111病毒颗粒1013 q8W联合贝伐珠单抗10mg/Kg q2W或贝伐珠单抗10mg/Kg q2W单药治疗。主要研究终点为总生存时间，次要终点是基于RANO标准的客观缓解率和无进展生存时间。

本研究共于57个研究中心入组了256名患者。VB-111治疗的中位时间为4个月。这项研究没有达到主要及次要研究目标。联合治疗组的中位总生存时间为6.8个月，对照组的中位总生存时间为7.9个月， 联合治疗组的客观缓解率为27.3%，对照组的客观缓解率为21.9%。联合治疗组3-5级不良事件发生率较高。在肿瘤较小的亚组和治疗后有发热反应的患者中，可以看到联合治疗方案可以提高生存时间的趋势。在这项研究中，同时使用VB-111和贝伐珠单抗并不能改善rGBM的疗效。缺乏VB-111单药治疗启动的过程，可能解释了与II期有利结果的差异。

恶性胶质瘤患者诊断后的中位生存期仅为1-2年，且对有效治疗的需求很高。美国的rGBM标准治疗，贝伐珠单抗已经证明了可获得更好无进展生存时间的益处，但在总生存时间中没有显示出优势。在一项II期研究中，一种通过破坏血管/抗血管生成和诱导肿瘤定向免疫反应的抗肿瘤基因治疗方法显示了其生存优势，rGBM患者的总生存时间几乎是贝伐珠单抗单药治疗的两倍。这些结果导致了本研究的设计。

【翟玉龙】

5.脑转移瘤相关癫痫发展的影响因素

Risk factors for the development of epilepsy in patients with brain metastases 

Fabian Wolpert, Anna Lareida, Robert Terziev, Bettina Grossenbacher, Marian C Neidert ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 5, May 2020, Pages 718–728, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz172

脑瘤相关性癫痫（BTRE）是脑转移瘤常见的并发症，目前的指南并不推荐对无癫痫症状的脑转移瘤（BM）患者进行一级预防性应用抗癫痫药物(AED)，然而，高癫痫发作风险的亚群患者仍可能受益于一级预防性应用AED。

为了更好地了解BM患者中BTRE的危险因素，并进一步确定可能受益于一级预防应用AED的BM患者亚组，本期Neuro-Oncology中，Fabian Wolpert等通过回顾性分析799例BM患者，用单变量和多变量Cox回归模型检测癫痫发生的危险因素，得出非手术患者癫痫的危险因素为单发BM和肿瘤出血。术前癫痫发作主要发生在幕上BM和原发病为肺癌患者。术后癫痫发作与肿瘤位于幕上、不完全切除以及有多次手术可能有关。并将这些危险因素纳入术后癫痫的预测评分模型（肿瘤位于幕上附分4分，不完全切除附分3分，多次手术附分1分；总分0-8，癫痫发生率为0-48%)。该评分可能有助于评估BM患者术后癫痫发作的风险，并确定受益于一级预防性应用AED的患者亚组。

【张韫泽】

LETTERS TO THE EDITOR

1.大规模亚洲人种队列研究验证新诊断低级别胶质瘤患者的列线图模型

A validated prognostic nomogram for patients with newly diagnosed lower-grade gliomas in a large-scale Asian cohort 

Comment on “GRP94 promotes brain metastasis by engaging pro-survival autophagy” 

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