通过肿瘤抗原免疫应答或免疫逃避功能突变预测免疫治疗的效果

首尔庆熙大学生物学系Kwoneel Kim等尝试用卷积神经网络（convolutional neural networks，CNN）模型预测主要组织相容性复合体（major histocompatibility complexes，MHC）结合肽，并开发能够从功能性突变中预测肿瘤耐药性的分类器，结果发表于2020年2月的《Nature Communications》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Kim K, et al. Nat Commun. 2020 Feb 19;11(1):951. doi: 10.1038/s41467-020-14562-z.】

研究背景

肿瘤抗原负荷是免疫治疗应答的基本决定因素。某些抗原负荷高的肿瘤表现为耐药性。首尔庆熙大学生物学系Kwoneel Kim等尝试用卷积神经网络（convolutional neural networks，CNN）模型预测主要组织相容性复合体（major histocompatibility complexes，MHC）结合肽，并开发能够从功能性突变中预测肿瘤耐药性的分类器，结果发表于2020年2月的《Nature Communications》在线。

研究方法

研究者通过建立CNN模型，预测多肽与MHCⅠ类分子结合的结果。

分析多肽与HLA序列的相互作用，采用ROC曲线分析训练数据得到HLA-A和HLA-B的AUC值分别为0.93和0.94；采用ROC曲线分析测试数据得到HLA-A和HLA-B的AUC值分别为0.89和0.86（图1A）。CNN模型的预测性能优于其它模型，如CNN模型AUC值在100%、100%、90%和70%的测试优于SMMPMBEC、ANN、NetMHCcon和NetMHCpan模型。在CNN模型F1分数80%的测试优于其它模型（图1B）。

图1. 多肽-MHC I类分子结合的预测模型及性能评价。a.CNN模型预测多肽与MHC I类分子结合。b.CNN与SMMPMBEC、ANN、NetMHCcon和NetMHCpan模型的预测性能比较。

应用CNN模型预测临床样本中MHCⅠ类分子结合肿瘤抗原免疫应答，并根据临床治疗反应对样本进行分类，以评估该模型预测肿瘤抗原负荷的性能。在大多数研究队列中，CNN模型预测肿瘤抗原负荷与临床效益显著相关（图2A）。比较不同负荷的肿瘤抗原的生存率，发现在所有研究队列中，高负荷患者无病生存期明显延长（图2B）。此外，CNN模型预测肿瘤抗原负荷与免疫评分和T细胞受体（T cell receptors，TCR）多样性显著相关（图2C）。而相比突变负荷（图2D右侧），CNN模型预测的肿瘤抗原负荷（图2D左侧）与患者生存率的相关性更好。

图2. CNN模型预测肿瘤抗原负荷的临床相关性。a.用CNN和NetMHCpan模型预测4组黑色素瘤队列（Van Allen、Snyder、Roh和Riaz）和3组肺癌队列（Rizvi、Hellmann和SMC）的肿瘤抗原负荷。b.对2组黑色素瘤和3组肺癌队列中肿瘤抗原高负荷与低负荷组进行生存分析。c、d.检验癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）黑色素瘤标本（SKCM）的临床相关性，计算SKCM的TCR多样性和免疫评分，并在肿瘤抗原高负荷与低负荷组间进行比较。

肿瘤抗原高负荷反映突变频率高，其中部分突变可扰乱免疫系统，致使具有较高肿瘤抗原负荷的肿瘤发生免疫逃逸。只有经过功能性突变训练的模型才能准确预测所有的测试数据（图3A）。通过蛋白质相互作用，检测具有高度“可变重要性”的基因与适应性免疫系统、细胞因子信号通路和表皮生长因子受体（EGFR）信号通路的相关性（图3B、C）。由于功能性突变可能引发免疫逃逸，并受阳性选择的影响，因此功能性突变预测模型的阳性选择分数明显高于其它模型（图3D）。

图3. a.采用含有有害或破坏性突变基因进行随机森林训练。b、c.具有较高变量（＞3）重要性基因在黑色素瘤和肺癌中富集并相互作用。d.基于贝叶斯推理和DNdScv模型的随机森林分类器中的变量重要性较高基因。

研究结果

该研究开发能够从功能性突变中预测肿瘤耐药性的分类器。结合分类器预测评分、先前已知的耐药性参数和所有耐药性变量的回归分析发现，使用CNN模型定义肿瘤抗原高负荷肿瘤时，该分类器的预测性能明显优于NetMHCpan。最重要的是，无论在两个队列中采用何种分析方法，该分类器的预测评分都是最重要的影响因素。

通过比较功能性突变模型与同义突变训练的对照模型评估分类器性能显示，功能性突变模型具有产生高度可变的基因。这些基因参与肿瘤中细胞因子、获得性免疫系统和EGFR信号通路。此外，功能性突变是免疫逃逸最重要的预测因素。

结论

该研究表明，诱导免疫应答的肿瘤抗原和促进免疫逃避的功能性突变可以预测肿瘤免疫治疗的效果。

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