黄煜伦教授：脑膜瘤分子标志物及其检测意义

脑膜瘤是最常见的良性颅内肿瘤。它们起源于蛛网膜细胞，其是覆盖大脑和脊髓的薄蜘蛛网状膜内的细胞。蛛网膜是围绕大脑和脊髓的三个保护层（统称为脑膜）之一。尽管大多数脑膜瘤是良性的，但如果长时间未发现，这些肿瘤会缓慢生长到非常大的体积，导致压迫神经出现各自颅内并发症，可能会严重致残并危及生命。大多数患者发展为单方脑膜瘤。有些患者可能会在大脑或脊髓的其他部位同时生长出多个肿瘤。

世界卫生组织（WHO）分类方案根据显微镜下的细胞类型将脑膜瘤分成15种组织亚型。这些组织学亚型分为三个等级（WHO I-III级），组织分型通常根据细胞学特征反映肿瘤生长速率和复发的可能性。非典型脑膜瘤（WHO II级，占脑膜瘤病例的18％）表现出组织和细胞异常增加。这些肿瘤的生长速度快于良性脑膜瘤，通常以脑部侵袭为特征。非典型脑膜瘤比良性脑膜瘤（WHO I级）复发的可能性更高。恶性脑膜瘤（WHO III级）显示细胞异常增加，并且比良性和非典型脑膜瘤的生长速度更快。恶性脑膜瘤比其他两种亚型更容易侵袭大脑并且复发频率更高。

来源于世界卫生中枢神经系统肿瘤WHO分类

理论上大部分的脑膜瘤都是良性的，手术切除后将不会复发和进展，然而在实际的临床诊断治疗中，我们发现仍有部分被诊断为WHO I级和WHO II级的患者手术治疗后发生疾病进展和复发。这说明了仅依赖于传统的WHO组织分类很难准确的区分哪些患者手术后会发生疾病进展和复发。因此发掘和鉴定用于预测脑膜瘤复发的分子标志物对于临床的诊断和治疗显得尤为重要。

不同级别脑膜瘤复发风险(Sahm F, Schrimpf D, Stichel D, et al.2017)

近几年研究人员利用基因组学和分子生物学的方法鉴定了许多与脑膜瘤复发和预后相关的分子标志物。本次将简单地向大家介绍一下这些标志物：

不同组织级别脑膜瘤中的基因和染色体改变(Yuzawa S, et.al.2016)

NF2: 在脑膜瘤中NF2基因的突变非常的普遍。近几年的文章报道了NF2突变大部分发生在WHO III级的恶性脑膜瘤中(Goldbrunner, Minniti et al. 2016)，研究人员还发现携带有NF2基因突变的脑膜瘤患者的肿瘤会比NF2野生型患者的大(Yuzawa, Nishihara et al. 2016)。科学家还发现80%的颅骨脑膜瘤都具有N2F突变，而在镰状脑中的脑膜瘤往往会有SMARCB1和NF2两个基因的突变(van den Munckhof, Christiaans et al. 2012)。

TRAF7、KLF4：TRAF7和KLF4的突变被发现是分泌性脑膜瘤的分子标志物，这是一种良性的WHO I级脑膜瘤，其特征是腺体分化，局灶性脑水肿和假性痉挛体(Reuss, Piro et al. 2013)。

TERT：WHO II级或III级的脑膜瘤中通常能检测到TERT启动子区突变，该类脑膜瘤通常属于恶性脑膜瘤。TERT启动子突变表明其预后不良(Goutagny, Nault et al. 2014)。

ARID1A：该基因编码的是参与基因转录激活的SWI/SNF复合物亚基，ARID1A被认为是横纹肌样脑膜瘤的预测分子标志物。该类脑膜瘤恶性程度非常大，属于WHO III级脑膜瘤，通常预后不良(Bujko, Machnicki et al. 2017)。

POLR2A：科学家最近还在脑膜瘤中鉴定到了RNA聚合酶II的β-1亚基中的基因POLR2A的突变，该基因通常也在WHO I级的脑膜瘤中发生突变(Clark, Harmanci et al. 2016)。

染色体拷贝数变异：除基因中的单核苷酸突变、插入和缺失外，脑膜瘤还具有染色体拷贝数变异。在所有级别的40-70％的脑膜瘤中，22号染色单体是最常见的染色体变异。除了丢失22号染色体外，良性脑膜瘤的最常见的染色体变异是5号染色体。相比之下，较高级的脑膜瘤明显包括1p，6q，10、14q和18q染色体的频繁丢失，以及1q，9q，12q，15q，17q和20q染色体的增加。其中，在脑膜瘤中染色体1p和14q丢失是在22号染色体变异外观察到的最常见的细胞遗传学异常，影响一半的II级脑膜瘤和几乎所有的III级脑膜瘤(Bi WL, et al.2016)。

脑膜瘤常见染色体变异(Bi WL, et al.2016)

癌症信号相关基因：研究者发现脑膜瘤中常常会有PI3K信号通路的相关基因突变，它们是AKT1和PIK3CA。研究表明这些基因的突变通常发生在WHOI级的脑膜瘤患者中。科学家还从脑膜瘤中鉴定到了SHH通路的相关基因突变，包括有PRKAR1A，SMO和SUFU。他们发现携带有SHH通路相关基因突变的脑膜瘤也属于WHOI的，且该类良性脑膜瘤进展复发的概率非常的小(Clark, Harmanci et al. 2016)。

脑膜瘤分子分型(Sahm F, Schrimpf D, Stichel D, et al.2017)

脑膜瘤分子分型：脑膜瘤是常见的颅内原发性脑肿瘤，当前脑肿瘤的诊断模式是组织型和基因型的整合诊断。虽然目前脑膜瘤的诊断仍然引用传统的组织分型，但是分子检测在脑膜瘤瘤诊断和预后评估中的作用越来越大，尤其是检测复发相关的分子标志物。关于脑膜瘤分子分型的研究越来越趋于成熟，近期在柳叶刀肿瘤学期刊中发表了脑膜瘤6亚型的分子分型研究，其中恶性脑膜瘤通常携带有NF2，TERT基因启动子激活突变，CDKN2A基因缺失，1p和10号染色体缺失等分子特征。

参考文献

1. Yuzawa S, Nishihara H, Tanaka S. Genetic landscape of meningioma. Brain Tumor Pathol. 2016;33(4):237-247. doi:10.1007/s10014-016-0271-7.

2. Bujko, M., et al. (2017). "Mutational Analysis of Recurrent Meningioma Progressing From Atypical to Rhabdoid Subtype." World Neurosurg 97: 754 e751-754 e756.

3. Clark, V. E., et al. (2016). "Recurrent somatic mutations in POLR2A define a distinct subset of meningiomas." Nat Genet 48(10): 1253-1259.

4. Goldbrunner, R., et al. (2016). "EANO guidelines for the diagnosis and treatment of meningiomas." Lancet Oncol 17(9): e383-391.

5. Goutagny, S., et al. (2014). "High incidence of activating TERT promoter mutations in meningiomas undergoing malignant progression." Brain Pathol 24(2): 184-189.

6. Reuss, D. E., et al. (2013). "Secretory meningiomas are defined by combined KLF4 K409Q and TRAF7 mutations." Acta Neuropathol 125(3): 351-358.

7. van den Munckhof, P., et al. (2012). "Germline SMARCB1 mutation predisposes to multiple meningiomas and schwannomas with preferential location of cranial meningiomas at the falx cerebri." Neurogenetics 13(1): 1-7.

8. Yuzawa, S., et al. (2016). "Clinical impact of targeted amplicon sequencing for meningioma as a practical clinical-sequencing system." Mod Pathol 29(7): 708-716.

9. Sahm F, Schrimpf D, Stichel D, et al. DNA methylation-based classification and grading system for meningioma: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol. 2017;18(5):682-694. doi:10.1016/S1470-2045(17)30155-9.

10. Bi WL, Zhang M, Wu WW, Mei Y, Dunn IF. Meningioma Genomics: Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Applications. Front Surg. 2016;3:40. Published 2016 Jul 6. doi:10.3389/fsurg.2016.00040.

11. Yuzawa S, Nishihara H, Tanaka S. Genetic landscape of meningioma. Brain Tumor Pathol. 2016;33(4):237-247. doi:10.1007/s10014-016-0271-7.

专家简介

黄煜伦，苏州大学附属第一医院神经外科主任医师，副教授，医学博士，硕士研究生导师。

目前是中国抗癌协会胶质瘤专委会委员，中国医师协会神经外科分会电生理学组委员，中国医师协会胶质瘤专委会MDT学组委员，中国医药生物技术协会组织生物样本库分会PDX学组组员；中国微循环学会神经变性病专业委员会脑积水学组委员；江苏省医学会神经外科分会内镜学组委员；江苏省抗癌协会神经肿瘤分会委员；江苏省神经科分会神经肿瘤与神经损伤专委会委员；苏州市医学会神经外科学专业委员会委员。

主要从事脑肿瘤，脑积水等临床治疗和基础研究，擅长功能区胶质瘤手术及微创神经内镜手术治疗垂体瘤，颅底肿瘤，脑室系统等疾病。2009年获苏州大学神经外科学博士学位。2011年-2012年在美国休斯顿医学中心贝勒医学院神经肿瘤中心进修和访问。2014年在天坛医院进行神经内镜手术学习。发表核心刊物以上杂志论文四十余篇，SCI论文20余篇，中华级3篇。获国自然，中国抗癌协会，江苏省卫计委面上，江苏省教育厅创新基金，苏州市民生科技关键技术等多项课题资助。现为江苏省“六大高峰人才”，江苏省医学创新团队主要成员，2013年获王忠诚神经外科青年医师奖，获江苏省医学新技术引进奖一项，苏州市医学新技术引进奖一项，苏州市科技进步奖二等奖一项。

阔然精准诊疗脑肿瘤产品CaptioX-M是一款以NGS技术为基础的检测产品。CaptioX-M用于脑膜瘤的分子诊断，涵盖了脑膜瘤复发相关的67个基因（NF2、TERTp、CDKN2A/B、ARID1A和BIP1等）、预后相关的染色体（22q、1p、5、10等）拷贝数变异和潜在靶向治疗相关基因的信息，脑膜瘤CaptioX-M可用于脑膜瘤患者分子分型、预后评估和辅助医生制定治疗策略。

“阔然生物医药科技（上海）有限公司”简称“阔然基因”，是一家专注于医学研究与转化的企业，专注于脑肿瘤的分子诊断与个体化治疗业务，现已有两家(上海、徐州)国家卫生健康委员会认证的医学检验实验室，在基因检测领域有自主知识产权，拥有完善的全国医疗市场的销售渠道，战略合作的神经外科医生的媒体“神外资讯”，目标成为脑肿瘤分子诊断与个体化治疗领域中国第一品牌。阔然基因重视自有技术开发，目前已建高通量测序平台、单细胞测序平台、多标荧光免疫组化平台，阔然基因在硬件与试剂盒产品端发力，布局术中、术后诊断领域，打造自有技术和行业壁垒，成为并巩固在脑肿瘤领域的领跑者地位。目前阔然基因已布局了术后分子诊断、ddPCR脑脊液检测技术和应用，以及术中实时诊断系统。

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