美国纽约西奈山Icahn医学院医学中心神经外科的Corey M. Gill等通过文献综述描述脊索瘤的基因组学研究进展和治疗前景，结果发表于2020年2月《Neurosurgery》在线。

——摘自文章章节

1.在脊索瘤进化过程中，鼠短尾突变体表型（Brachyury）是早期出现的突变。Brachyury基因位于6q27号染色体，是上皮细胞分化中胚层时必需的一种T-box转录因子，也是脊索瘤形成的关键调节因子。2006年研究发现，53个脊索瘤样本均表达Brachyury，并且能将脊索瘤与软骨肉瘤区分开来。以后，发现Brachyury是4个家族性脊索瘤的主要易感基因，每个家族的脊索瘤病例≥3例。Brachyury是参与肿瘤发生的转录网络主要调控因子，可以直接转录激活yes相关蛋白（YAP）， YAP是Hippo通路的效应体。Brachyury高表达样本的PI3K/Akt通路基因表达也上调。在脊索瘤中，由Brachyury介导的胚胎发生调节因子与已经建立的癌症通路之间存在冲突。Brachyury内单核苷酸多态性rs2305089（SNP rs2305089）增加散发脊索瘤和家族性脊索瘤的风险。有SNP rs2305089变异患者与无SNP rs2305089变异者相比，生存期显著提高（中位生存期7.6年比3.8年）。

一项评估酵母Brachyury疫苗GI-6301治疗7例晚期脊索瘤的I期试验提示， 1例有部分反应，1例病情稳定，3例在141天出现进展；说明晚期脊索瘤对疫苗的安全性和相应的免疫应答。评估改良安卡拉牛痘病载体疫苗安全性的I期第二阶段试验发现，该疫苗在38例晚期脊索瘤患者中表达Brachyury、B7.1、ICAM-1和LFA-3 转基因；在所有剂量水平均可见T细胞反应。

2.脊索瘤的基因组和外显子组变异：对104例脊索瘤全面的基因学组评估发现，27%反复出现Brachyury体细胞复制；17%样本的染色质建模基因，包括ARID1A、PBRM1和SETD2发生改变；16% PI3K信号通路基因，包括PIK3CA、PIK3R1和PTEN的突变。在10%样本中反复发现LYST改变，表明脊索瘤可能存在一种新的癌症基因。作者指出，45.2%肿瘤没有可信的驱动变异，表明还存在基因组和外显子组的变异以外的因素促成脊索瘤发生，因此可能需要多平台分析脊索瘤的发生机制，包括表观遗传变化。在编码外显子区之外的基因组有信息启动子区。端粒酶逆转录酶（TERT）启动子区在肿瘤中可发生突变，具有重要的预后意义。在肿瘤细胞分裂时，TERT启动子突变导致转录增加并维持端粒长度。脑膜瘤中TERT启动子突变与病变级别较高和进展时间较短相关，胶质母细胞瘤存在TERT启动子突变患者的总生存期较短，并独立于IDH突变。伴有TERT启动子突变的脊索瘤患者10年生存率比未发生突变的患者高，即具有TERT启动子突变的脊索瘤患者的临床结果较好，建议进一步研究脊索瘤中TERT启动子状态的临床意义。

3.脊索瘤中存在不同程度表皮生长因子受体（EGFR）的表达；一项160例患者的研究中，使用免疫组织化学法（IHC）发现69%的患者表达EGFR。在体外使用EGFR抑制剂tyrphostin抑制U-CH1脊索瘤细胞系的EGFR，可以干预其增殖。使用EGFR小分子抑制剂erlotinib可以抑制动物模型中来源于人的脊索瘤移植瘤的增殖。根据上述研究，在临床开展EGFR抑制剂，包括西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼等治疗脊索瘤有一定的意义。

4.血小板衍生生长因子受体（PDGFR）是脊索瘤基因组学靶点之一。一项研究报告18例脊索瘤均有PDGFRB表达，以及PDGFRA和KIT弱表达。PDGFRB表达与斜坡脊索瘤对硬膜穿透力增加以及预后差有关。鉴于PDGFRB在脊索瘤中表达增加，有研究者在6例晚期脊索瘤患者中应用甲磺酸伊马替尼治疗，其疗效的客观有效率为0%。目前正在研究联合放疗用于高危脊索瘤患者的安全性。

5.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）编码p16，是已知的抑癌基因，在脊索瘤中发现CDKN2A明显缺失，CDK4/6特异性抑制剂palbociclib可致肿瘤细胞生长抑制。

6.转录组的功能格局常由RNA-Seq分析阐述。Bell等报告14例颅底脊索瘤，使用RNA-Seq分析发现222个与癌症相关的转录组，包括T、LMX1A、ZIC4、LHX4和HOXA1的上调，同时揭示脊柱和颅底脊索瘤部位特异性转录组。经免疫组化证实，颅底脊索瘤富集LMX1A，脊柱脊索瘤富集SALL3。对斜坡脊索瘤和骶骨脊索瘤细胞系的RNA表达分析发现，斜坡脊索瘤细胞系中，HOXA10蛋白水平缺如或非常低，而骶骨细胞系中HOXA10蛋白表达水平很高，表明脊索瘤部位与独特的肿瘤生物学机制有关。

7.使用质谱分析比较原发和复发脊索瘤样本的蛋白质组学特征发现，复发脊索瘤样本中有359个蛋白具有独特的表达。免疫组化证实，活化的白细胞细胞粘附分子（ALCAM或CD166）表达增加。与原发脊索瘤样本相比，复发性脊索瘤具有更高的α烯醇化酶（ENO1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和gp96的表达。单变量分析显示，ENO1和PKM2与无进展生存相关，但多变量分析无显著意义。

8.脊索瘤表观遗传生物标记物进行系统的研究，可以为靶向治疗提供新的靶点。表观遗传机制，包括DNA甲基化和非编码RNA（miRNA）的转录后基因调控。抑癌区启动子高甲基化导致转录沉默，并促进癌症发生。Rinner等研究10个脊索瘤样本的DNA甲基化，确定9个高/低甲基化区：C3、XIST、TACSTD2、FMR1、HIC1、RARB、DLEC1、KL和RASSF1。与正常髓核样本相匹配的另26个脊索瘤DNA甲基化证实存在癌症特异性高/低甲基化区。MGMT启动子在无复发斜坡脊索瘤中未发生甲基化，但在部分复发的斜坡脊索瘤中发生甲基化占26.7%。

几种调节基因功能的候选miRNA表达水平与脊索瘤的临床预后相关：miR-219-5p与肿瘤大小和复发有关；miR-1273-3p与肿瘤侵袭及无复发生存相关；miR-155与疾病分期、转移和临床预后相关；miR-140-3p与复发和肿瘤侵袭相关。miRNA与肝细胞生长因子及其酪氨酸激酶（c-MET）受体在脊索瘤存在潜在相互作用已经形成共识。Bayrak等对miR-31进行功能分析，发现miR-31有凋亡脊索瘤细胞的作用，其表达与c-MET表达下调相关。其它研究也证实miR-31-5p过表达与c-MET表达下降有关，激活PI3K/AKT信号通路的miR-1和miR-34a表达与c-MET表达呈负相关，并影响脊索瘤的临床预后。

9.检查点抑制剂pembrolizumab和pembrolizumab对脊索瘤的免疫治疗临床试验正在开展。免疫组化法研究发现，54例脊索瘤标本中，程序性死亡-1配体（PD-L1）阳性的比例为68.5%；PD-L1仅在肿瘤浸润淋巴细胞中表达，是局部无复发生存率（HR=0.298）和总生存率（HR=0.188）的独立预后标志物。一组分析组织芯片的78个脊索瘤样本中，94.9%样本的PD-L1阳性。

总之，初步研究表明，脊索瘤独特的生物学机制与肿瘤位于颅底、脊柱和骶骨相关。对脊索瘤的基因组驱动因素的认识已取得很大的进展。但在脊索瘤基因组、外显子组、转录组、蛋白质组等对患者临床表现、治疗和生存预后的影响，还有许多未解决的问题，有待进一步研究。