吴哲褒课题组揭示垂体瘤耐药的新机制

2020年6月22日，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科吴哲褒教授课题组、上海生化与细胞研究所胡荣贵教授课题组合作揭示垂体腺瘤耐药的全新机制—— KBTBD6/7介导多巴胺2型受体(DRD2)蛋白的泛素化降解调控垂体腺瘤对其治疗的敏感性。

有趣的发现是，药物卡麦角林可以诱导DRD2蛋白的内化，增强其泛素化修饰。

这一新机制的发现，也是吴哲褒课题组继Nature Communications、Autophagy、JCEM之后，有关药物作用机制的又一篇力作。

该研究成果于2020年6月22日发表在Acta Neuropathologica杂志。该杂志创刊于1961年，目前影响因子18.17。

垂体腺瘤为颅内常见肿瘤，约占颅内原发性肿瘤的15%，其中泌乳素细胞腺瘤是占比最高的垂体腺瘤亚型，约占所有垂体腺瘤的40%^[1]。多巴胺激动剂（DAs），例如溴隐亭（BRC）和卡麦角林（CAB），是泌乳素瘤的一线治疗药物，它们可以有效减少血清催乳素（PRL）的分泌并可显著缩小肿瘤体积^[2-3]。DAs的机制主要涉及垂体肿瘤细胞表面的多巴胺2型受体（DRD2）的活化^[4]。但是，有10-20％的泌乳素瘤对DA的治疗耐药，主要与DRD2的低表达有关^[5]，但其低表达的机制尚不明确。

吴哲褒教授课题组一直从事垂体瘤药物耐药的机制探索，此次联合胡荣贵教授课题组，利用在蛋白质稳态调控与分子识别与分子生物学研究方面的优势进一步探索发现了调控DRD2泛素化降解的泛素化连接酶KBTBD6/7复合体，首次发现KBTBD6/7与DRD2蛋白的第三个细胞内环相互作用，并通过蛋白酶体途径调控DRD2的降解，从而清晰解析DRD2低表达的分子机制。KBTBD6/7介导的DRD2的降解减弱了卡麦角林对AKT/mTOR、cAMP信号以及泌乳素分泌的抑制，增强了垂体腺瘤对卡麦角林治疗的药物抵抗。有趣的发现是，药物卡麦角林能够诱导DRD2蛋白的内化，增强DRD2泛素化修饰。此研究阐述了泌乳素瘤耐药的新机制，KBTBD6/7有望作为预测泌乳素瘤敏感性的标志物，同时有望作为今后药物研发的潜在靶点。

上海交通大学医学院附属瑞金医院刘衍挺医师、薛礼副研究员，以及上海生化与细胞研究所刘芳研究生，以及首都医科大学附属北京天坛医院曹磊副主任医师是本论文的共同第一作者。上海交通大学医学院附属瑞金医院吴哲褒教授与上海生化与细胞研究所胡荣贵教授为共同通讯作者。该项研究得到国家自然科学基金委面上项目，国家自然科学基金委重点项目及上海市科委重点研发和人才项目等基金支持。

参考文献

1. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A (2006) Advances in the treatment of prolactinomas. Endocr Rev 27:485–534

2. Evan JS, Webster J, Burke CW, Scanlon MF (1992) Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage. Endocr Rev 13:220–240. doi: 10.1210/edrv-13-2-220

3. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A (2006) Advances in the treatment of prolactinomas. Endocr Rev 27:485–534

4. Missale C, Russel Nash S, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (1998) Dopamine receptors: From structure to function. Physiol Rev 78:189–225

5. Colao A, Savastano S (2011) Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol 7:267–278

专家简介

吴哲褒

上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师、教授、博士生导师

瑞金医院垂体/泌乳素瘤诊治中心主任、瑞金医院神经外科副主任、中国脑垂体基金主席、中国医师协会内镜医师分会第一届神经内镜专业委员会委员、中国神经科学协会神经肿瘤分会委员、中国抗癌协会专业委员会委员、中国医师协会神经外科分会青年委员会委员、上海市医学会神经外科专科分会第九届委员会委员、中华医学杂志英文版编委。

1996年7月温州医科大学本科毕业至温州医学院附属第一医院神经外科工作；2001年9月-2004年7月在首都医科大学附属北京天坛医院攻读神经外科硕士；2007年-2009年在首都医科大学附属北京市神经外科研究所攻读神经外科博士；2011年9月-2013年11月在复旦大学附属华山医院神经外科从事博士后研究，师从中国工程院院士、复旦大学附属华山医院神经外科主任周良辅教授。曾先后赴奥地利格拉兹医科大学、美国巴罗神经病学研究所、麻省总医院访问学习，进行显微微创手术和内镜颅底手术的学习。

至今以第一作者和通讯作者发表论文100余篇，其中已在国外专业权威杂志发表SCI论文41篇，如Acta Neuropathologica、Nature Communications、Autophagy、Neurology、Cancer Letter、JCEM、Journal of Neurosurgery、Neuro-Oncology、Neurosurgery等杂志，累计影响因子200余分。主持国家自然科学基金五项、浙江省自然科学基金杰出青年项目等10余项。曾获“王忠诚中国神经外科医师年度奖”；浙江省卫生高层次创新人才和浙江省自然基金杰出青年；上海杰出青年医学人才和上海市优秀学术带头人。在垂体腺瘤的内镜微创手术及药物治疗方面颇有建树，主持的两项成果分获浙江省科学技术奖二等奖和三等奖，重庆市科技进步奖一等奖。

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