cIMPACT-NOW update 2：弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变及弥漫星形细胞瘤/间变星形细胞瘤，IDH突变型的诊断说明

简介

脑肿瘤分类的最大变化来源于WHO分类的更新。为了给临床诊断医师在WHO更新期间提供指导，也为了更好的推进将来的WHO分类更新，cIMPACT-NOW组织得以成立。从2016年组建以来，cIMPACT-NOW召集3个工作组关注现行的分类分级。

除了前述的NOS后缀的使用说明，工作组3为下面两种肿瘤的诊断标准进行进一步阐明：弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变；弥漫星形细胞瘤，IDH突变以及间变星形细胞瘤，IDH突变。这篇文章就介绍了cIMPACT工作组3对上述肿瘤的诊断标准的推荐。

弥漫中线胶质瘤，H3 K27M突变：

定义：

一种浸润性的中线结构高级别胶质瘤，主要呈星形胶质细胞分化，伴有发生于H3F3A或HIST1H3B/C的K27M突变。

描述：

H3K27M突变弥漫中线胶质瘤主要见于儿童，但也可见于成人，主要常见部位在脑干、丘脑和脊髓。脑干和桥脑的病例在既往被分别诊断为脑干胶质瘤和弥漫内生型桥脑胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma，DIPG）。

大部分病例可见有丝分裂，但这并不是诊断必须的。微血管增生和坏死有时可见。肿瘤细胞浸润周边或远隔部位脑组织。预后很差，尽管接受现有治疗，2年存活率＜10%。

病种定义中出现特定的突变，会引起诊断过程中对于突变的关注。因此，在过去几年，很多不是弥漫中线胶质瘤的肿瘤都被发现存在同样的H3 K27M突变，包括室管膜瘤、毛细胞型星形细胞瘤、儿童弥漫星形细胞瘤和节细胞胶质瘤。

值得注意的是，这些病种具有显著不同的临床病理特征，还不能形成一个独立的病种，也没有足够证据说明H3K27M突变对这些肿瘤预后的影响。

比如，据报道有H3K27M突变的毛细胞星形细胞瘤和弥漫星形细胞瘤有10年存活期。鉴于上述原因，工作组3认为“弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变”只能用于有以下特征的肿瘤：弥漫（浸润）、中线结构（丘脑、脑干、脊髓等）、胶质瘤和H3 K27M突变，而不能用于其他伴有H3K27M突变的肿瘤。

在CNS肿瘤的WHO蓝皮书第58页，“突变谱”章节描述：

测序研究发现组蛋白编码基因H3F3A，HIST1H3B和HIST1H3C的K27位置的重复杂合突变，这一突变在桥脑（约80%）、丘脑（50%）和脊髓（约60%）均被发现。在脑内，这些突变仅见于弥漫中线胶质瘤。

鉴于其他肿瘤（比如毛细胞星形细胞瘤和室管膜瘤）内发现此型突变，因此该章节中“仅见于”这一词是错误的：H3K27M突变并不是仅见于弥漫中线胶质瘤，因此不能单独用其定义“弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变”（有的命名中使用K28而不是K27来定义受累的赖氨酸残基）。

H3K27M突变特异性免疫组化可以用来确认突变，并用来诊断“弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变”。突变特异抗体的广泛使用，可能会出现很多肿瘤被报道存在H3K27M突变。

虽然如此，H3K27M免疫组化结果需要进行仔细分析，特别必须注意是肿瘤细胞的核阳性，避免将巨噬细胞或小胶质细胞的胞浆染色误认为是阳性。

另一个用于指导诊断的抗体是H3K27me3（三甲基化）。H3K27me3抗体必须和H3K27M抗体联合使用，因为确实H3K27me3表达并不具有特异性。

弥漫星形细胞瘤，IDH突变和间变星形细胞瘤，IDH突变

关于是否所有弥漫胶质瘤（弥漫星形细胞瘤和少突角质细胞瘤）都需要进行1p/19q状态检测才能符合WHO诊断要求，存在困惑。

2016版CNS肿瘤蓝皮书中指出，如果出现1p/19q共缺失和IDH突变，即使存在一些星形胶质细胞成分，少突胶质细胞瘤诊断也是成立的。

提示只有少突胶质细胞和混合性少突星形角质细胞瘤才需要进行1p/19q的检测，也就是说，组织学纯粹的星形细胞瘤不需要检测1p/19q。

另一方面，在Acta Neuropathologica 发表的2016版CNS WHO综述文章指出，弥漫胶质瘤即使是组织学呈星形细胞瘤样，如果存在1p/19q共缺失和IDH突变，也应诊断为少突胶质细胞瘤，提示对于所有IDH突变弥漫胶质瘤，包括纯星形细胞瘤，都需要进行1p/19q检测。

cIMPACT 工作组3讨论了很多2016 CNS WHO分类中表型和基因型不太相符的病种的诊断术语。大部分这些情况都可以用NEC（Not Elsewhere Classfied）后缀进行标注，但有一种情况已经在临床实践中被使用。

如果一个WHO II级或III级的弥漫星形细胞瘤，存在IDH突变，并出现ATRX核表达阴性和/或弥漫的P53染色强阳性，可以不进行1p/q19q检测就诊断“弥漫星形细胞瘤，IDH突变”或“间变星形细胞瘤，IDH突变”。

要这么做，必须仔细评估ATRX和p53的免疫组化结果。ATRX染色可呈片状，部分区域完全没有染色，因此要确认肿瘤细胞ATRX核染色阴性，必须在背景上皮细胞、胶质细胞和/或造血细胞中看到阳性染色。

另一方面，P53免疫组化在强度及核染色数量上多变。只有那些显著的广泛染色和强烈的核阳性才能被认为是存在TP53突变（同时，缺乏p53核染色不能排除TP53突变的可能性）。

在这种方式下，IDH突变肿瘤出现明显的星形细胞形态，ATRX/p53免疫组化结果也符合星形细胞瘤的基因型（ATRX和/或TP53突变），则可以不进行1p/19q检测。

总结

cIMPACT工作组3澄清下述两个诊断情况：

l 要诊断“弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变”，肿瘤必须为弥漫、中线、胶质瘤、伴有H3K27M突变。肿瘤不符合上述所有4个特征的，即使存在H3K27M突变，也不能诊断为“弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变”。

l IDH突变的WHOII级或III级弥漫星形细胞瘤，如果存在明确的ATRX核染色阴性和/或P53弥漫强阳性染色，可以不做1p/19q检测，直接诊断“弥漫星形细胞瘤，IDH突变”或“间变星形细胞瘤，IDH突变”。

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