凑个热闹，既然Update5最近新鲜出炉，我们就打破顺序，先来熟悉下最新的Update5吧。Update5最主要的是对IDH突变型星形胶质细胞瘤进行危险分层，引入了CDKN2A/B纯合缺失这一分层指标，并建议废除“胶质母细胞瘤，IDH突变型”这一术语，用阿拉伯数字2,3,4来替代罗马数字II、III、IV标识WHO分级。
下面就这一更新内容仔细絮叨絮叨。
2016版指南中对IDH突变型的星形细胞来源胶质瘤分为以下几类：
弥漫星形细胞瘤，IDH突变型，WHOII级；
间变星形细胞瘤，IDH突变型，WHOIII级；
胶质母细胞瘤，IDH突变型，WHOIV级。
但是WHO分级系统主要依赖于形态学表现，如有丝分裂像、异性核、微血管增生、坏死等等，其分级并不是非常理想，临床也经常见到部分II级患者表现为III-IV级的临床进程。
因此对于IDH突变型星形胶质细胞瘤，也希望找到进一步的危险分层指标，能够更好的指导临床（IDH野生型的危险分层在Update3已经讨论，我们后面再说这个）。
为此，cIMPACT-NOW纠集一众神经病理及神经肿瘤界大佬，进行数次网络会议讨论，并在2019年9月在荷兰Utrecht进一步讨论，形成了现在的Update5。
最初研究发现CDKN2A/B纯合缺失、CDK4扩增在IDH突变星形细胞瘤中常见，并与预后不良相关，且这一亚组内常见较低水平的全基因组DNA甲基化（G-CIMP-low）。
后续研究进一步证实CDKN2A/B纯合缺失是WHOII-IV级的IDH突变星形细胞瘤生存期缩短的独立预测因素。且WHOIII级的CDKN2A/B纯合缺失的IDH突变星形细胞瘤，其生存期明显缩短，类似于WHOIV级肿瘤。
目前研究发现CDKN2A/B纯合缺失在IDH突变星形细胞瘤不同级别发生几率如下：WHOII级0-12%，WHOIII级6-20%，WHOIV级16-34%。
值得注意的是，有关CDKN2A/B的预后相关性研究都是基于回顾性研究得出的结论，存在潜在混杂预后参数，如年龄、不同的治疗模式等等。此外，9p21纯合缺失不仅仅包括CDKN2A/B位点，还针对其他邻近的已知或未知的肿瘤抑制基因。
IDH突变星形细胞瘤中CDK4扩增与预后不良相关，CDK4扩增联合14号染色体缺失提示更短的生存期，但是其他研究确不能得出相似结论。也有研究发现RB纯合缺失显著降低IDH突变星形细胞瘤的生存期，但是这一结果在其他研究没有得到进一步证实。
Aoki等在一个大样本多因素分析中发现，RB通路改变（CDKN2A/B纯合缺失、CDK4扩增或RB1突变）是IDH突变星形细胞瘤的强有力的不良预后因子，单因素分析发现虽与预后不良相关，但没有显著差异。其他不常见的RB通路基因改变包括CDKN2A/B点突变、CDKN2A/B启动子甲基化和CDK6扩增，其意义目前尚不明确。
多因素分析发现PIK3R1是IDH突变星形细胞瘤独立的不良预后因子，PIK3CA突变提示生存期缩短，但是不是独立因素。
很多研究证实PDGFRA扩增与IDH突变星形细胞瘤生存期缩短相关。近期一项研究发现多因素分析中PDGFRA扩增与WHOII-III级肿瘤预后显著相关，但另一项研究没有进一步证实该关系。
单因素分析中发现MYCN扩增与IDH突变星形细胞瘤（WHOII-IV级）患者生存期缩短相关。
WHOII-III级星形细胞瘤中，高水平的拷贝数变异（copy number variation，CNV）和体细胞突变（somatic mutation）提示较高的组织学分级和较短的生存期。
一个独立研究发现，CNV水平高的IDH突变星形细胞瘤患者生存期短于低CNV水平患者。但是对于如何定义高CNV及高体细胞突变的阈值仍有待进一步确认。
G-CIMP-low的IDH突变星形细胞瘤患者生存期显著缩短。超过75%的G-CIMP-low肿瘤合并RB通路突变（CDKN2A/B纯合缺失和CDK4扩增）。另一项研究专门针对IDH突变胶质母细胞瘤（WHOIV级），也证实了G-CIMP-low与短生存期和CDKN2A/B纯合缺失之间的相关性。
星形胶质瘤WHOII级与III级区分严重依赖于核分裂活性的判断。2016版WHO指南中就用“显著增殖活性”来区分“间变星形细胞瘤，IDH突变，WHOIII级”与“弥漫星形细胞瘤，IDH突变，WHOII级”这两类肿瘤。
2016版之前的文献发现星形细胞瘤如整个标本中出现≥2个核分裂，其生存期显著短于只有1个核分裂或没有核分裂的患者。
因此整个标本中存在2个及以上的核分裂被神经病理医生作为WHOIII级肿瘤认定的标准。但是必须要考虑标本的大小。在很小的活检标本中，可能1个核分裂存在就足矣，但是对于非常大的标本，可能需要更多的核分裂来定级。到目前还没有建立更可靠的区分IDH突变星形细胞瘤II级、III级的核分裂计数方案。
同样的，增殖指数（Ki67）也没有筛选出最合适的阈值来区分WHOII级和III级。
简单总结一下，CDKN2A/B纯合缺失已经明确是与IDH突变星形细胞瘤预后不良相关，并且出现CDKN2A/B的IDH突变星形细胞瘤呈现WHOIV级的临床特点。CDK4扩增或RB1突变/纯合缺失、PDGFRA扩增可能是预后不良的预测因子，但是还需要进一步证实。
PIK3R1、PIK3CA突变和MYCN扩增与生存期缩短相关，同样需要进一步验证。基因组不稳定性、G-CIMP-low均提示预后不良，但是判定不稳定性及低甲基化水平的阈值仍有待进一步确定。核分裂像的阈值也有待进一步确认以区分WHOII级和III级。
目前已经认为IDH突变型和IDH野生型星形细胞瘤之间差别巨大，有着不同的临床及基因表现，因此建议胶质母细胞瘤仅用于IDH野生型、组织学或基因特征具有高恶性临床表现的符合WHOIV级的星形细胞瘤。
而对于IDH突变型星形细胞瘤，直接根据形态学和基因表型分为WHOII、III、IV级。同时，建议使用阿拉伯数字2、3、4取代罗马数字II、III、IV，来进行CNS肿瘤WHO分级描述。
IDH突变星形细胞瘤WHO分级如上表，其中WHO2级与3级的主要差别就是核分裂像数目，目前对于核分裂像的阈值，主流观点为整个标本≥2个核分裂像或小标本中出现1个核分裂像或巨大标本需要更多核分裂像，可以定义为3级。
仍需要进一步研究确认区分2、3级的核分裂像阈值。3、4级区分主要为4级出现微血管增生或坏死或CDKN2A/B纯合缺失。CDKN2A/B纯合缺失的检测需要通过FISH、定量PCR、MLPA、微阵列或二代测序，p16免疫组化与缺失之间无相关性。
絮叨这么多，总的来说（敲黑板、划重点）.
1、 IDH突变星形细胞瘤危险分层因素中CDKN2A/B纯合缺失，是一个独立的危险因素，导致生存期缩短，肿瘤呈WHO4级表现。
其他的这些基因改变都还有待于进一步验证，包括CDK4扩增、RB1突变/纯合缺失、PDGFRA扩增、PIK3R1、PIK3CA突变MYCN扩增、基因组不稳定性和G-CIMP-low。
2、 建议取消“胶质母细胞瘤，IDH突变型，WHOIV级”这一诊断名称，将IDH突变型星形细胞瘤直接按照WHO分级进行诊断。其中2、3级IDH突变型星形细胞瘤区别在于核分裂像数目，3、4级区别在于是否出现微血管增生或坏死或CDKN2A/B纯合缺失。
3、 使用阿拉伯数字替代罗马数字书写WHO分级。
Ok，下面是病例分享时间，实战环节，做的不好，还请各位轻点砸砖！
既然CDKN2A/B纯合缺失对于IDH突变星形细胞瘤的危险分层这么重要，我们也回顾了我们中心的病人，确实发现这样的病例预后是较差的，下面介绍我们的一个典型病例。
男性，29岁，反复头晕伴胸部不适1年，加重1月入院。
第一次术前影像：
第一次术后：
第一次术后病理：
一直到这时候，我们都觉得这个小伙预后应该不错，年龄＜40岁，IDH突变型，弥漫星，WHOII级，TERT野生型，ATRX野生，这些都是预后不错的指标。
此外MGMT启动子甲基化，频率达到26.5%，也是蛮高的指标，提示对TMZ治疗及放疗敏感。手术基本全切，岛叶部分少许残留，相信在放化疗控制下应该是预后不错的。
后期随访来看呢，在前期确实是不错的，患者放疗后病灶明显缩小，影像也一直稳定的。但是在术后2年钩回局部出现新发强化病灶。
术后2年影像：
残留钩回的强化灶，不大，但是波谱提示CHO明显增高，NAA明显下降。肿瘤复发不能排除。商量了一下，病灶局限，可以做手术切除，因为距上次放疗已经两年，也可以考虑SBRT，患者还是希望做手术，就做了第二次，出乎意料的结果来了！
第二次手术病理：
从2级直接进展为4级的肿瘤，但是仍然是IDH突变，TP53突变，TERT野生，MGMT启动子甲基化消失了。
为了进一步解释这个突飞猛进的进展，我们做了CWES检测。
我们看下两次标本的CWES检测，第一次标本就出现了IDH突变、CDKN2A/B纯合缺失，按照update5的诊断分级，就应该诊断为星形细胞瘤，IDH突变，4级。此外还出现RB1缺失。在第二次标本中也出现CDK4、CDK6的扩增，这也是预后不良的可能因素。所以从这些分子改变结果来看，揭示了患者为什么两年时间从2级弥漫星形细胞瘤进展为4级胶质母细胞瘤。他的诊断也应该修订为星形细胞瘤，IDH突变，4级。
这也是为什么胶质瘤患者一定要做分子检测的原因！！！！（PS：此处有广告嫌疑，但真的应该做呀！什么时候医保能把分子检测纳入，省的每次动员病人做检测都得费劲口舌！）
那么现在问题来了，对于临床上发现的这类IDH突变CDKN2A/B纯合缺失的星形细胞瘤患者，治疗上怎么办？
单纯按照低级别胶质瘤NCCN指南中危险分层来进行治疗选择，可能是不合适的了。NCCN指南只利用年龄40岁和是否全切进行危险分层，高风险建议放化疗同时进行，低风险可以选择单放、单化、观察或者联合放化疗。那么对于我们这一患者，年龄低于40岁，基本全切，可以划分到低分险组，那么治疗可能就会相对消极了。
事实也证明，我们给予了标准STUPP方案，患者在两年内就出现复发。所以这类特别的IDH突变肿瘤，还是应该按照4级肿瘤的治疗标准进行治疗，积极些，可能会有更好的效果。也期待能有针对这些靶点的药物出现。
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