今天为大家带来的是《Neurosurgery》（中文版）神经肿瘤分册第五期，由吴安华教授编译并审校的：“磁共振成像引导下激光间质热治疗下丘脑错构瘤：回顾性研究”，欢迎阅读、分享。
原文：
Magnetic Resonance Imaging-Guided Laser Interstitial Thermal Therapy for the Treatment of Hypothalamic Hamartomas：A Retrospective Review
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原文作者：
作者单位：
* Department of Neurosurgery, Barrow Neurological Institute, St. Joseph's Hospital and Medical Center, Phoenix, Arizona; ‡ Department of Neurosurgery, Barrow Neurological Institute, Phoenix Children's Hospital, Phoenix, Arizona;§ Department of Pediatric Neurology, Barrow Neurological Institute, Phoenix Children's Hospital, Phoenix, Arizona.编译&审校：
吴安华
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下丘脑错构瘤是（Hypothalamic hamartomas，HH）是引起难治性癫痫的罕见疾病。开放式手术可稳定控制癫痫的发作（约50％），但会出现显著的并发症。放射外科手术由于潜在的治疗效应仅可针对一部分患者使用。而磁共振成像导向的激光间质热疗法（Laser interstitialthermal therapy，LITT）提供了一种新兴的微创治疗方法。我们使用本机构预期保存的患者数据库数据回顾性评估了使用LITT治疗的HH患者随访病例。共有18例患者（平均年龄21.1岁；中位年龄11岁）接受了总计21次的LITT治疗，平均随访时间为17.4个月。住院时间为一天的患者16例（89％）。随访结束时，18例患者中有11例（61％）HH与下丘脑完全分离，15例痴笑样癫痫发作患者中有12例（80％）、9例非痴笑样癫痫发作患者中有5例（59％）得到癫痫发作的完全缓解（国际抗癫痫联盟级别1）。术后并发症包括发病率39％（7/18）的神经系统功能缺陷，其中1例为偏瘫。在随访结束时，仍有22％（4/18）的患者存在顽固性功能缺陷。11％（2/18）的患者延迟发生甲状腺功能减退症，同时还出现短期记忆丧失（22％，4/18）和体重增加（22％，4/18）等症状。LITT疗法在大多数HH患者中均可取得良好的癫痫发作控制率，同时具备并发症发病率低、术后住院期短的优势。我们需要进一步研究来评估LITT疗效的持久性以及术后认知功能评价图谱。在技术的进步和传统手术方式向微创手术转向的大趋势下，磁共振引导激光间质热疗法（LITT）已成为肿瘤切除手术的一项必不可少的技术。本文作者发表了几例使用LITT治疗下丘脑错构瘤引起的难治性癫痫的病例讨论。这项研究报告发现LITT治疗与下丘脑错构瘤的靶向切除疗法相比，典型的痴笑性癫痫发作的控制率得到显著的提高。该系列研究是利用这种新技术治疗该种罕见难治性疾病的最大的系列研究之一。但是，作者使用LITT疗法的经验数据显示，该疗法存在中等程度的手术并发症，这包括持续的神经功能缺损，记忆力减退和内分泌疾病。LITT治疗下丘脑错构瘤仍是一项独家技术，因为能否使用该技术受到外科大夫LITT的手术经验以及他们对颅底解剖知识的深入了解程度限制。尽管如此，外科医生应根据每个患者特征个性化选择由于这种病理原因导致的难治性癫痫发作的治疗方式。我们赞扬作者为扩大LITT的治疗应用范围所做出的贡献；我们急切的希望更多的前瞻性多机构的研究结果以证实LITT治疗下丘脑错构瘤患者的安全性和有效性。
这是一篇关于将LITT应用于一种罕见且难以进入的肿瘤（下丘脑错构瘤）领域非常优良的书面论文，目前针对该肿瘤的传统治疗手段有限且治疗结果欠佳。作者很好地描述了该疗法的过程，并证实其长期癫痫发作控制率（痴笑样癫痫患者中80％无癫痫发作）高于其他如开放式/内窥镜手术或放射治疗等方式。最重要的是，这种治疗方式与开放手术相比术后早期并发症较轻、术后诊疗过程简单，且其早期癫痫发作控制率显著高于放射治疗，因此LITT可以被认为是针对下丘脑错构瘤患者有吸引力的治疗选择。值得注意的是，尽管LITT是一项微创手术，但其温度过高可能对正常组织造成永久性损害，并且作者在本文中明确指出，为了最大限度地降低并发症发病率同时保持长期的癫痫抑制效率，医生需要考虑多种因素。例如，医生需要精确的轨迹规划以防止从入口到目标处正常组织的损伤，并需要足够的消融范围以实现最大的肿瘤覆盖率，同时最大程度地减少相邻正常组织结构区域的覆盖区域。不用说，根据肿瘤大小、位置和表现症状而定的案例选择标准也非常重要。因良好的实验报告，LITT已成为神经肿瘤学和癫痫外科领域的一种新型的微创治疗方式。但是，像其他任何治疗方式一样，LITT也有其自己的局限性和学习曲线。像本文这样的研究将有助于设定有关该治疗方式与其他可用的替代治疗选项相比的风险/受益的基准。
下丘脑错构瘤（Hypothalamic hamartomas，HH）是一种罕见的进展性非肿瘤性病变，该疾病会引发症状明确的难治性痴笑样癫痫反复发作的癫痫综合征[1,2]。HH的外科手术切除治疗已成为痴笑样癫痫的标准化治疗手段，但由于通常HH的病变部位位于大脑深部且邻近语言功能区，因此该手术的手术风险较高，手术后遗症出现几率较大[3-5]。立体定向放射外科手术是一种替代性的非侵入性治疗方法，但是其放射疗效需要几个月的时间才能显现出来。因此，使用人群仅限定在小儿患者[6,7]。而最近，磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）导向的激光间质热疗法（Laser interstitial thermal therapy，LITT）成为了一种新兴的HH微创治疗方法[8,9]。近期概念验证试验和短期随访（<1年）数据显示，LITT是治疗HH的一种安全有效的方法[8-10]。本篇回顾性研究评价了使用LITT治疗HH患者的各项临床数据，提供了详细的神经病学和癫痫发作的长期控制效果数据以供参考。
通过巴罗神经病学研究所的下丘脑错构瘤中心，一个多学科专家组成的团队对HH患者进行评估后提供公认合理的治疗计划，使用定期进行的研究方案来回顾性收集患者的临床数据。在2012年首次发表关于HH的LITT治疗报告后[10]，我们将LITT作为具有可通过立体定向轨道安全到达的、至少1cm³并且直径小于2cm的离散病损组织患者的首选一线治疗方案（图1）。根据这些标准决定的可治疗病变分类主要包括了Delalande II型和III型（或Regis II型和III型）。为了获得长期预后结果数据，我们回顾性评估了2012年1月1日至2015年12月31日在我院接受LITT治疗的随访期至少1年的所有HH患者信息。这项研究是在接受机构审查委员会批准后进行的；由于该项目具有回顾性的特点，因此我们并没有从患者处取得知情同意。
术前，全部患者均接受了脑部MRI检查并进行了详细的神经、内分泌和认知行为的评估。术后分别收集临床和影像学资料。术后至少6个月在MRI上检测HH的切除情况，并评估附着在第三脑室和乳头结节壁上的残留HH组织量。对癫痫的疗效评价是通过直接询问或邮寄调查及电话随访患者后比对国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）治疗量表的内容确定的[11]。我们将ILAE1至3级定义为良好的癫痫控制。
我们使用的是Visualase MRI导向的激光消融系统（Medtronic，plc，Dublin，Republic of Ireland），具体手术流程我们已在先前发表的文章中进行了描述[12]。激光导管的轨迹是通过从HH病损中心发出的，经过与下丘脑连接界面的中心后向大脑表层投影的直线来规划的。该轨迹的设定受以下几个条件的限制，包括：（1）避开下丘脑顶部拱起的神经纤维；（2）避开内囊后肢；（3）不穿过脑室，并且与脑室壁的距离不小于4mm；（4）不干扰运动型语言中枢；（5）避开皮层静脉。我们使用图像引导系统MRI在3个平面及探头和轨迹视图中进行了这些限定条件的验证，从而为每位患者提供了入路轨迹的个性化制定方案。轨迹方案最终确定后，通过固定框架系统将激光导管立体定向引入治疗部位，并用颅骨螺栓进行临时固定。然后将患者转移到术中MRI套件中，随后确定靶向目标进行消融。通过计算Arrhenius速率进程模型以构建周围目标组织颜色编码的热图和损伤图像，以进行实时消融监测[13]。将靶向目标远端边缘的温度阈值设定为55°C，并在HH与局部正常组织（如乳头结核）的接触界面上划出安全区域，以便该区域在温度超过45°C的阈值时能及时停止治疗。
使用Windows SPSS Statistics 22.0版（IBM Corp，Armonk，纽约）进行治疗结果的基本描述性统计。数据以数量和百分比，平均值±标准偏差（Standard deviations，SD）和中位数进行展示。
在研究期间我们纳入了18例患者（平均年龄21.1岁；中位年龄11岁）。人口统计学数据总结见表1。15例患者接受了1次消融治疗，3例患者接受了第二次治疗，合计进行了21次LITT。在该队列中，男性患者居多（14/18，占78％），一半的患者为成年人（≥18岁）。根据神经认知评估，九例患者（50％）的认知发育功能受损。有两名患者被诊断出患有与HH发生发展相关的遗传性疾病Palall-Hall综合征。9例（50％）患者只出现痴笑性癫痫症状，3例（17％）患者只出现非痴笑性癫痫症状，6例（33％）患者同时出现两种症状。按Delalande分类标准[14]对疾病进行分类，2例（11％）为级别1；9例（50％）为级别2；6例（33％）为级别3；1例（6％）为级别4。有6例（33％）患者病变附着在下丘脑左侧，有7例（39％）患者附着在右侧，有5例（28％）患者附着在双侧。
表2概述了术后的即时效果。18例患者中有7例（39％）（5例儿童[71％]和2例成人[29％]）出现了新发的术后神经功能缺损。6例患者在手术干预半脑的对侧肢体出现肢体无力的症状，2例患者出现单侧霍纳氏综合征。但没有患者出现尿崩症。这些并发症只影响了11号患者的住院天数。麻醉清醒后，患者出现4/5级左侧肢体无力外加严重的体位性低血压，转入康复病房住院10天。尽管4号患者没有出现手术后并发症，但她由于胰腺假性囊肿导致的肠梗阻，也需要接受长期的药物和手术治疗（住院50天）。
表3中汇总的患者随访数据包括首次随访时的结果（平均值±SD，6.3±4.8个月；中位数，3.7个月）以及最后一次随访结果或第二次治疗之前的随访结果（平均值±SD，17.5±7.5个月；中位数，17.4个月）。初次随访时，在5例（28％）患者中观察到神经功能缺损症状。其中有两例是新发生的：15号患者右腿感觉丧失，17号患者左颞侧视野部分缺失。有5例患者（28％）出现短期记忆缺陷，其中3例是新发生的。2例患者（11％）被新诊断出甲状腺功能低下，4例患者（22％）出现食欲增加导致的体重增加。
在最后一次随访中，18例患者中有4例（22％）存在顽固性神经功能缺损症状。只有11号患者由于功能障碍需要矫形助行器行走。长期随访的其他并发症包括2例甲状腺功能减退症（11％），4例短期记忆障碍（22％）和4例持续增重（22％）。通过对成人和儿童患者的比较显示，在1例成人患者和3例儿童患者中存在神经系统缺陷症状，每组中均有1例患者发生甲状腺功能减退症，只有4例成人存在记忆功能障碍，3例成人和1例小儿患者体重持续增加。
15例患者存在痴笑性癫痫，在首次随访中，其中的11例（73％）患者癫痫发作控制良好（ILAE1-3级）。在最后一次的随访中，有12例患者（80％）的癫痫发作控制良好。3例治疗失败的患者仍残留有大量的与下丘脑相连接的HH组织，这些患者接受了第二次LITT治疗。在第二次治疗后，3例患者的HH-下丘脑连接均被近完全放射消融，随后的第一次随访中2例患者癫痫发作获得了即时、持续的控制。最终在15例患者中有14例（93％）痴笑样癫痫发作获得了持续的控制，其中12例（80％）已无癫痫发作。不同年龄组比较，8例小儿患者中有7例（88％）癫痫发作获得了良好的控制相比，7例成年患者均获得了同样的疗效。有趣的是，在14例痴笑样癫痫得到良好控制的患者中MRI显示均存在HH残留病灶，14例中有6例（43％）残留HH病灶在最后一次治疗后仍与下丘脑有残余连接。
9名患者存在非痴笑样癫痫发作。经过LITT治疗后，9例患者中最初有5例（56％）的癫痫发作控制良好，但最终有2例患者出现了症状的恶化。1号患者术前每日均有强直-阵挛性癫痫发作，术后2年无癫痫发作直到每周性癫痫发作再次出现。8号患者术前每日均有部分复杂性癫痫发作，术后在每周性癫痫再次发作前保持了1年以上的无癫痫发作间期。相反，5号患者和7号患者术前分别被诊断为ILAE5级和4级，但在最后一次随访中改善为ILAE2级和1级。17号患者第一次术后的癫痫发作频率没有变化，但在第二次LITT治疗后癫痫立即取得了持久的控制。总结来看，对于非痴笑样癫痫发作的控制，第一次术后在9例患者中只有5例（56％）的癫痫获得了稳定的控制，而最终有6例（67％）患者的癫痫发作获得了持久控制。在不同年龄组中，4例小儿患者有3例（75％）、5例成年患者有3例（60％）在最后的随访中非痴笑样癫痫仍得到良好的的控制。
5号患者，23岁男，有认知迟缓及每日性难治性痴笑样癫痫发作和每周性部分复杂性癫痫发作病史。术前MRI显示为9×6×11mm Delalande 2型HH伴有双侧但以左侧为主的黏连（图2A）。患者接受了两次消融（图2B-2D）。术后，出现了左侧肢体霍纳氏麻痹症状，第二天早晨出院。术后3个月，患者的霍纳氏麻痹已消退，但仍存在每周性痴笑样癫痫和部分复杂性癫痫发作（分别为ILAE4级和5级）。在6个月后的MRI检查时发现有少量残留的HH组织连接，因此考虑可能需要进行第二次LITT（图2E）。幸运的是，在MRI的几周后，患者痴笑样癫痫发作得到控制，只有微弱的部分复杂性癫痫发作（分别为ILAE1级和2级）。在最近的随访中（20.5个月），该患者仍无癫痫发作。
17号患者，8岁，男，在7岁时开始出现每日性痴笑样癫痫和每周性部分复杂性癫痫发作。脑部MRI显示为具有右侧黏连的Delalande 2型HH（图3A和3B）。患者接受了右侧LITT的2次消融（图3C）。术后，患者立即出现轻度左侧肢体无力症状并在第二天出院。术后5.7个月时，患者的左侧肢体无力得到缓解；但是癫痫发作频率没有发生改变。患者还增加了18公斤的体重，出现了甲状腺功能减退症。脑部MRI证实了顽固的与下丘脑存在连接的HH组织（图3D），因此患者接受了第二次LITT，术中进行了5次消融（图3E）。术后，患者并无任何并发症或癫痫发作。在最后一次随访时（第二次手术后18.3个月），患者仍保持无癫痫发作（ILAE1级），影像学检查显示HH已几乎完全与下丘脑断开（图3F）。
1号患者，61岁男性，认知功能障碍，每周性难治性全身强直阵挛性癫痫发作。MRI显示巨大的Delalande 4型HH，左侧黏连（图4A）。该患者可接受开颅切除术或LITT。鉴于患者的基线功能不佳，患者和他的护理者选择进行左侧LITT手术，术后无并发症出现（图4B和4C）。术后患者已无癫痫发作，缓解状态一直稳定持续了23个月，直到每周性癫痫突然复发。MRI证实了残留的HH组织以及与下丘脑连接的存在（图4D和4E）。在撰写本文时，我们重新评估患者后决定推迟第二次LITT的实施时间。
与HH相关的临床特征包括痴笑样癫痫发作和开始于其他类型的癫痫最终导致认知功能退化的进行性癫痫性脑病[1]。HH的靶向切除或与下丘脑的附着分离是治疗的主要手段[14,15]。先前的文献表明，根据手术方式和HH解剖部位的不同，有或没有内镜辅助治疗的开放式手术入路可在约50％的情况下实现癫痫发作的完全缓解[16,17]。虽然针对HH的开放式手术的并发症各异，但总体发病率较高，大多数患者术后都出现了短暂性神经病学或认知功能障碍。Ng等人[16]报道在26例接受经胼胝体入路手术治疗的患者中，出现短暂性记忆障碍者15例（58％），持续性功能障碍者2例（8％）、内分泌失调者2例（8％）。Abla等人[18]报道了10例经眶颧通路开颅手术的HH患者中，1例（10％）患者术后出现了偏瘫，视野缺损和持续性尿崩症。Ng等人报道[17]在接受使用皮层脑室内镜HH切除术的37例患者中，出现残留短期记忆丧失者3例（8％），症状性丘脑梗死者2例（5％）。立体定向放射外科手术是一种侵入性较小的替代方法，但由于治疗效果的出现延迟，该治疗方法通常只限定于临床损伤较少的老年患者。HH病损体积必须较小，且具有明显的解剖边界，解剖部位必须远离放射敏感性结构或语言中枢结构，如穹隆部。据Abla等人[6]报道，10例接受伽玛刀放射外科治疗（ElektaAB，斯德哥尔摩，瑞典）的HH患者中4例（40％）患者获得了无神经功能缺损的癫痫发作缓解；但是其中有2例（20％）患者出现由于食欲增加而使得体重增长的现象。在接受伽玛刀放射手术治疗的27例HH患者中，Régisetal[7]报道称有10例（37％）患者获得了癫痫发作的完全缓解，6例（22％）患者的癫痫发作频率显著降低。同时患者出现的并发症较轻，包括暂时性癫痫发作加重出现于4例（15％）患者中，短暂性四肢发冷发生于3例（11％）患者中。据多个病例报告[19-22]和Kameyama等人发表的一个包括25例患者的大型病例系列报告[23]，射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）在HH中也是一种安全可靠的治疗方式。与LITT相似，RFA也可以通过立体定向或微创内窥镜的方法导入HH病变处，且可能更加便宜，使用范围更加广泛。但是RFA不能进行实时监测，需要采取更多的保守性消融措施，以致其必须通过多个导管轨道对HH进行消融。Kameyamaetal报道称他们的25例患者平均需要3.8条导管通路才能完成手术[23]，而相比我们的患者人均只需要一条导管通路即可。RFA的癫痫治疗疗效较好，在报道的病例中有76％的患者获得了痴笑性癫痫发作的缓解，仅在4例（16％）患者中观察到行为和记忆功能的变化。
与传统的HH疗法相比，LITT在与其它治疗方式引起的副作用发病率相近的情况下，具有较高的癫痫发作控制率。在接受痴笑性癫痫发作治疗的15位患者中，平均17.5个月的随访期间，有14位（93％）获得了ILAE1级至3级的治疗反应，并且大多数患者（12/15，80%）仅需要进行一次LITT治疗。此外，有12例（80％）患者获得癫痫发作的完全缓解。对于9例非痴笑性癫痫发作的患者，最近一次随访时也观察到5例（56％）患者已得到ILAE1级至3级的治疗反应。但是，有一半的非痴笑性癫痫患者的术后癫痫发作控制水平会逐渐发生变化，因此我们建议对那些疗效变化的患者在其临床症状达到稳定的过程中，进行密切的随访观察并延迟第二次治疗的时间。此外，有将近一半的痴笑性癫痫发作控制良好的患者在术后影像学检查时仍发现存在与下丘脑连接的残留HH组织。这一现象表明，只要达到某一消融或切断与下丘脑连接的阈值即可获得癫痫发作完全缓解，因此可舍去完全切除病灶的必要性。LITT治疗后的并发症和不良反应很常见，但大多为短暂性的。术后并发症包括39％（7/18）发生率的新生神经系统缺陷和11％（2/18）发生率的短期记忆功能障碍。在最后一次随访中，许多发生神经功能缺损的患者症状得到了改善，其中22％（4/18）的患者仍有持续性功能缺陷，但只有1例（6％）患者的生活受到功能障碍的影响。甲状腺功能减退症是仅有的长期内分泌缺陷症（11％，2/18）。随着时间的推进，一些患者（22％，4/18）报告了新的主观性短期记忆障碍、体重增加或食欲增加的问题。有趣的是，虽然尿崩症是治疗下丘脑病变后常见的并发症，可能由于消融部位和导管束轨道外的下丘脑结构仅受到最小化的破坏，我们并没有遇到出现尿崩症的患者。尽管如此，特别是考虑到术后影像学检查发现LITT并未对相邻结构造成意外的破坏，术后功能缺陷的发生率仍高于我们的预期。此外，成年患者与小儿患者之间似乎也存在术后并发症的差异，成年患者更容易出现记忆缺陷，小儿患者更容易出现神经、内分泌和体重的异常。对立体定位轨迹、靶向区域与下丘脑亚核的位置关系以及消融设置的更深入的研究是确保LITT安全性的关键。我们的结果与其他文献中报道的结果是一致的。Wilfong和Curry[8]报道了14例接受LITT治疗HH的患者，平均随访时间为9个月。在他们的研究中，随访时间超过6个月的患者中有90％实现了癫痫发作完全缓解。他们在最终随访时没有观察到患者神经、内分泌或认知方面的并发症的出现。这种差异存在的可能原因包括较短的随访时间（平均9个月vs17个月），因为很多患者被发现出现内分泌和记忆功能缺陷症状的时间是在首次随访之后（平均数，6.3个月）以及LITT的技术参数设定。使用更大的协同性队列研究对LITT的立体定位、体积和消融设置进行进一步分析可能会为预测患者的预后提供参考。
本研究的回顾性性质和较少的患者纳入数量使我们无法分析出更加明确的LITT对HH疗效的结论。此外，尤其是小儿患者中许多患者术后无法进行正式的神经精神病学评估，这使得我们对患者认知状态的准确评估十分困难。
我们使用LITT进行HH治疗的癫痫发作控制效果极佳，超过了早先报道的开放式外科手术和放射外科技术治疗手段的疗效。LITT的优势包括术后即可出院和与放射外科手术的临床潜伏期相反的痴笑性癫痫发作的即时控制。LITT仍然是HH的一种前景广阔的治疗方式，但还需要进一步研究以确定长期的癫痫发作控制效果和神经心理学疗效。尽管新发的术后缺陷很常见，但大多数是轻度的、短暂的，并且与报道的其他外科手术并发症的发生率相似。
