中脑顶盖区神经胶质瘤的分子病理学特征

美国孟菲斯市圣犹大儿童医院病理科的Jason Chiang等采用免疫组化、荧光原位杂交、靶向DNA测序、RT-PCR、全外显子测序（WES）和RNA测序（RNA-seq）等技术研究23例TG患者的遗传学变化，通过Infinium甲基化EPIC芯片进行基因学组甲基化分析。结果发表于2019年12月《Acta Neuropathologica》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Chiang J, et al. Acta Neuropathol. 2020 Mar;139(3):601-602. doi: 10.1007/s00401-019-02112-x. Epub 2019 Dec 10.】

研究背景

中脑顶盖区神经胶质瘤（TG）是一类独特的脑胶质瘤，主要发生于儿童的中脑顶盖部，具有特征性影像学表现和结合毛细胞型星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA）和弥漫性星形细胞瘤（diffuse astrocytoma）的低级别脑肿瘤组织病理学特点。目前，TG尚未归入WHO的脑肿瘤分类中，也缺乏对其分子病理学的系统研究。美国孟菲斯市圣犹大儿童医院病理科的Jason Chiang等采用免疫组化、荧光原位杂交、靶向DNA测序、RT-PCR、全外显子测序（WES）和RNA测序（RNA-seq）等技术研究23例TG患者的遗传学变化，通过Infinium甲基化EPIC芯片进行基因学组甲基化分析。结果发表于2019年12月《Acta Neuropathologica》在线。

研究结果

该研究结果显示，19例（82.6%）TG患者的KRASG12R热点突变发生率高；在14例（60.9%）肿瘤中，发现BRAF改变（包括KIAA1549-BRAF、V600E或T599dup）。10例（43.5%）肿瘤内同时包含KRAS和BRAF的变化。根据免疫组化以及与肿瘤细胞相关的KRAS和BRAF改变发生率，研究者认为KRAS和BRAF改变可能发生在同一肿瘤细胞内。所有的TG患者均未出现IDH1、IDH2、TP53、ATRX、组蛋白H3基因、MYB或MYBL1的基因突变。WES或RNA-seq也未发现其它变异或融合。在DNA甲基化层面，TG的KRAS或BRAF任何状态，TG的甲基化表达谱明显区别于下丘脑和小脑的PA表达谱，形成独特的类型（图1）。

图1. a.顶盖区胶质瘤（TG）常有KRAS G12R突变和KRAS/BRAF联合突变。b.无论KRAS、BRAF改变或KRAS/BRAF联合变化，TG的甲基化表达谱形成明显的独立类型。

中枢神经系统肿瘤内KRAS突变较少见。总体上，G12R不足KRAS改变的4%，而该研究中80%以上的TG中出现多发的G12R突变。几乎在所有类型的肿瘤中，KRAS和BRAF的突变是相互排斥。但TG中，高比例的KRAS突变以及同时存在KRAS和BRAF突变表明，两者同时激活和相互作用可能在TG的发病机制中起重要作用。

结论

作者指出，研究发现在23例TG中，有较高的KRAS G12R突变率以及伴随的KRAS和BRAF改变，显示TG具有独特的临床和形态学特征以及甲基化组谱；建议开展进一步研究TG与cIMPACT‑NOW中描述的其它儿童弥漫性胶质瘤之间的关系。