BRAFV600突变及BRAF激酶抑制剂联合立体定向放射外科手术治疗颅内转移性黑色素瘤：一项多中心回顾性研究丨《Neurosurgery》（中文版）神经肿瘤分册

今天为大家带来的是选自《Neurosurgery》（中文版）神经肿瘤分册第四期，由李刚、王举磊编译，屈延教授审校的：“BRAFV600突变及BRAF激酶抑制剂联合立体定向放射外科手术治疗颅内转移性黑色素瘤：一项多中心回顾性研究”，欢迎阅读、分享。

原文：
BRAF V600 Mutation and BRAF Kinase Inhibitors in Conjunction With Stereotactic Radiosurgery for Intracranial Melanoma Metastases: A Multicenter Retrospective Study

点击此处，即可查看原文

原文作者：
Panagiotis Mastorakos, MD, PhD1,2
Zhiyuan Xu, MD1
James Yu, MD, MHS3
Judith Hess, MD4
Jack Qian, MD3
Ajay Chatrath, BS1
Davis G. Taylor, MD1
Douglas Kondziolka, MD5
Ronald Warnick, MD6
Veronica Chiang, MD4
Jason Sheehan, MD, PhD1,7

作者单位：
1.Department of Neurological Surgery, University of Virginia, Charlottesville, Virginia;
2.Department of Neurological Surgery, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland;
3.Department of Therapeutic Radiology, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut;
4.Department of Neurosurgery, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut;
5.Department of Neurosurgery, New York University, New York, New York;
6.Department of Neurosurgery, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio;
7.Department of Radiation Oncology, University of Virginia, Charlottesville, Virginia.

编译：
李刚、王举磊

审校：
屈延

背景：

BRAF突变已经被确认是治疗转移性黑色素瘤的有效靶点，BRAF激酶抑制剂（BRAF inhibitors，BRAFi）在治疗黑色素瘤脑转移（Brain metastases，BM）中显示出良好效果。

目的：

进一步研究这种综合疗法的有效性。

方法：

此项多中心回顾性队列研究纳入了自2011至2015年以来198例伴有BRAF突变并被实施立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery，SRS）的黑色素瘤BM患者，应用Kaplan-Meier方法学以及多因素回归分析对患者基于每个指标的生存进行了比较。

结果：

与BRAF野生型（Wild-type BRAF，BRAF wt）的患者相比，伴BRAF突变的黑色素瘤BM患者中位生存时间延长。多因素回归分析显示，BRAF突变是一项独立的良好预后指标，其风险比为0.59。有BRAF突变的患者，在SRS治疗之后接受BRAFi治疗者，比之前接受BRAFi治疗者（P<0.001）或两种治疗同步进行者（P=0.007），生存期更长。PD-1拮抗剂能够明确改善不伴有BRAF突变患者的生存期。接受BRAFi治疗的患者中，脑出血（Intracerebral hematoma，ICH）发生率为10.4%，而未接受BRAFi治疗的患者中，脑出血发生率为3%（P=0.03）。

结论：

广泛应用BRAFi情况下，对于接受SRS治疗的黑色素瘤BM患者来说，BRAF突变是一项独立、显示有较好预后的预测指标。立体SRS治疗后，至少间隔一周再接受BRAFi治疗，效果最佳。但BRAFi会增加无症状脑出血的发生率。

评论

尽管这项回顾性研究有其内在的缺陷，然而，这一多中心的研究还是为这一快速发展的领域增加了新的内容。这项研究显示，对BRAF突变的黑色素瘤患者应用BRAFi，并未带来生存获益，这一点，是始料未及的。本研究证实，BRAFi会增加颅内出血的风险。同时，该研究也阐明了治疗中BRAFi相对于SRS的应用时机，但仍需要更多的研究工作来解释其内在机理。

Simon S. Lo

Seattle, Washington

本文的作者们向读者介绍了一项多中心的回顾性研究，研究纳入了198例明确发生BM的恶性黑色素瘤患者。患者被分为两组，一组发生BRAF突变，另一组则为BRAFwt组。开展本研究，旨在探讨对上述两组人群，应用BRAFi与SRS的治疗效果。作者们证明，BRAFV600突变是一项独立、显示有较好预后结果的指标。在后续的分析中，作者们还发现，发生BRAFV600突变的患者，无论是否接受BRAFi治疗，生存时间并无差异。然而，当将BRAFV600突变的患者与无突变的患者比较时，则发现BRAFi联合SRS治疗，能够明显改善前者的生存。有趣的是，这些发生突变的患者中，SRS之后接受BRAFi治疗者生存获益较之SRS同期联合BRAFi治疗者，或者SRS之前接受BRAFi治疗者，有明显生存获益。尽管作者们试图探讨其内在机理，解释清楚该结果，然而，另外再开展一项更为详尽的、与之相关的临床前研究，还是非常有价值的。本文对黑色素瘤BM患者进行了多种分类，也对BRAFi治疗方案进行了多种尝试，尽管一些结果差强人意，然而，本文还是阐明了这样一个特定人群的患者能从BRAFi治疗中获益，该发现还是为读者提供了有价值的经验。应该开展一项合理的前瞻性研究去进一步阐明上述现象的内在机制。

Trevor Hebenstreit

Jonathan H. Sherman

Washington, District of Columbia

这项回顾性研究纳入了来自四家研究机构，共198例黑色素瘤患者，该研究一定程度上尝试去阐明黑色素瘤BM患者治疗的复杂性，对已存在的治疗方式的内在机制进行了探讨。本研究的亮点，在于显示了有BRAF突变的黑色素瘤BM患者，他们接受BRAFi治疗后，生存远远比那些未接受BRAFi治疗的突变患者要好。然而，也很明显，参与研究的这四家机构平素对黑色素瘤BM的治疗模式本就大相径庭。比如，研究机构1极少开展手术治疗。研究机构2对70%患者实施了WBRT，而实际上，这部分患者中的大多数应该实施手术治疗，但事实上，却未做。所以说，选择偏倚可能是巨大的。此外，只有一部分患者接受了BRAFi治疗，而大多数患者则接受了其他的治疗方式。使用BRAFi与发生较高的颅内出血的风险相关。正是因为研究机构对治疗方式选择的差异，所以，很难得出结论，到底哪一种治疗方式是最好的。针对已存在的观念，比如，靶向治疗可以降低新BM的发生风险，或者靶向治疗可以用来处置已经发生的转移瘤，这些均需要进一步厘清。与此同时，脑转移瘤的放射外科治疗，仍是治疗的最佳选项，与WBRT相比，它极大程度上避免了脑白质病的发生。当黑色素瘤转移至颅内，BRAFi治疗以及其他的靶向免疫治疗作用机理又当如何，这些都需要开展更多的研究去阐明。

L. Dade Lunsford

Pittsburgh, Pennsylvania

作者们对198例确诊罹患黑色素瘤BM患者的治疗情况进行了报道。上述所有患者均接受了伽玛刀治疗。患者们被分为BRAF-wt组以及BRAF突变组，后者又被进一步区分为接受BRAFi治疗者，未接受BRAFi治疗者。患者们也被进一步按照使用免疫抑制剂PD-1和CTLA-4进行分层研究。本文有许多结论，这些结论都将对临床大夫有所裨益。BRAF突变的黑色素瘤BM患者，接受BRAFi治疗，中位生存时间明显延长。在这些患者中，伽玛刀治疗后接受BRAFi治疗者较之伽玛刀治疗前接受BRAFi治疗，以及伽玛刀治疗同期接受BRAFi治疗者，生存明显获益。其内在原因尚未阐明。应用BRAFi的患者，与未应用BRAFi的患者相比较，发生颅内出血的几率明显增高。作者们也提及，接受PD-1免疫抑制剂的患者生存获益。纵观全文，本文强调了许多重要的问题，但这样一项回顾性研究蕴含的本质仍待进一步发掘、阐明。

Robert A. Lustig

Philadelphia, Pennsylvania

所有皮肤恶性肿瘤相关性死亡中，75%可归因于恶性黑色素瘤^[1]。临床及尸检的数据显示，恶性黑色素瘤脑转移（Brain metastases, BM）发生率是10%至73%。患者确诊黑色素瘤BM后，其中位生存时间是6.74个月（3.38-13.2个月），生存时间与卡氏功能状态评分（Karnofsky Performance Status, KPS）及BM数量相关^[2-5]。恶性黑色素瘤BM的治疗，包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、免疫治疗（Immunotherapy, IT）、靶向治疗以及立体定向放射外科治疗（Stereotactic radiosurgery, SRS）^[2,6]。从恶性黑色素瘤BM的既往治疗历史来看，由于其相对的放疗抵抗，全脑放射治疗（Whole brain radiation therapy, WBRT）的应用受到限制^[7]。然而，SRS则能够安全地克服这种放射抵抗，其机理在于，SRS可以对肿瘤给予较高的放射剂量，而在肿瘤周边区域陡然衰减^[3,8]。

BRAF蛋白[一种参与丝裂原活化蛋白（Mitogen-activated protein, MAP）激酶通路的丝氨酸/苏氨酸激酶]突变在大约50%的黑色素瘤患者中被发现^[9]。BRAF基因的体细胞点突变，会上调直接影响肿瘤细胞增生的信号通路。研究证明，给予转移性黑色素瘤但尚未累及脑的患者BRAF激酶抑制剂(BRAF inhibitors, BRAFi)治疗，可以明显改善患者的生存率^[10-13]。临床试验中，对于不可手术切除的颅内转移性黑色素瘤且尚未接受SRS的患者，给予他们BRAFi治疗，肿瘤明显缩小^[3,14,15]。一些回顾性研究也报道了，使用维罗非尼治疗颅内转移性黑色素瘤，肿瘤明显地缩小^[16,17]。Wolf等^[18]在一项前瞻性研究中证明，BM接受过SRS治疗的黑色素瘤患者，如果他们有BRAF基因的突变，接受BRAFi治疗，生存明显获益。

我们最近完成了一项回顾性研究，该研究旨在评估黑色素瘤BM患者接受BRAFi联合SRS治疗疗效。我们得出结论，BRAF突变状态在黑色素瘤患者中似乎是一个有效的预后因素。除此以外，我们还报道了BRAFi联合SRS治疗能够使黑色素瘤BM患者生存明显获益^[19]。在本研究中，我们的目的是在一个更大样本的多中心队列中，进一步验证我们之前的发现，深入探讨这种联合治疗方案的有效性。

方法

患者数据采集自四个研究机构，患者来自2011年至2015年被诊断为黑色素瘤BM的人群。纳入研究的患者最少病例数应为150例，这样的目的是为了保证在生存分析中得到0.9的权重，P值为0.05。更为特别的是，我们在生存分析中也计算了每两组的权重。我们使用了IBM SPSS（SPSS Inc, Armonk, New York）软件，考虑到每组病例数、风险比、损耗以及中位的随访，从而计算了不同组之间生存分析所需的权重。在比较A组与B组时，权重是0.72；在比较B组与C组时，权重是0.9；在比较A组与C组时，权重是0.94。在收集完相关信息后，患者姓名、病案登记号以及其他任何可确认患者身份的信息均被隐藏。各参与中心的机构评审委员会均批准了这项回顾性队列研究，获得患者知情同意。已执行观察性研究报告规范-STROBE声明。纳入标准包括所有接受过SRS治疗的黑色素瘤BM患者，并予以检测以确定他们有BRAFV600突变状态。排除标准包括，BRAF突变状态不可知，或者患者被确诊为BM时，被给予不足量的BRAFi治疗。按照这样的标准，对710例脑转移瘤的患者进行筛选，198例患者纳入研究。上述患者随访截止至2016年2月，没有患者在随访中脱落。平均随访时间是自诊断为BM后25.6个月。

随后患者被基于BRAFV600突变状态和使用BRAFi药物（达布芬尼或维罗非尼）进行分层（表1）。A组患者均发生BRAFV600突变，但自诊断为BM后始终未接受BRAFi治疗。B组患者均发生BRAFV600突变，但自诊断为BM后并接受BRAFi治疗剂量的处置。所有接受达布芬尼的患者同期均接受MEK抑制剂治疗。C组患者均为BRAF蛋白野生型。本研究中所有的患者均接受SRS治疗。为统计分析起见，部分患者被分为BRAF野生型黑色素瘤组（Wild-type BRAF melanoma, BRAF wt）和BRAFV600突变型黑色素瘤组（BRAFV600 mutation，BRAF mut）。A组患者在诊断为BM之前，已经接受过BRAFi治疗，后续因为治疗的严重副反应，或者因为发生了禁忌症，或者因为既往治疗失败，本次停用BRAFi治疗。生存率是从（1）诊断为BM时（2）首次SRS治疗时间（3）原发诊断确立时间[总生存期，（overall survival，OS）]开始计算。

SRS的治疗是在伽玛刀放射外科治疗平台（瑞典，斯德哥尔摩，Elekta AB）上实施的，其治疗均是单次给予的。具体技术细节如既往资料所述^[19]，剂量强度均遵循RTOG508的指引。患者行SRS治疗后，常规对于患者行临床资料及影像学资料随访。由患者就诊的研究机构的实施治疗的神经外科医师或神经放疗医师对患者影像资料进行评估。患者SRS治疗后，肿瘤体积较治疗前增大15%，即判定SRS治疗失败^[20]。

参数性的数据均以均数±标准差的形式呈现。对参数性的数据行标准t检验，对非参数性的数据行卡方检验。应用Kaplan-Meier方法学进行生存分析以及局部肿瘤进展、远处肿瘤播散的评估。对不同组间的生存差异进行log-rank检测。统计学分析应用IBM SPSS统计数据编辑器（SPSS Inc）。所有的统计学研究均为双侧，P值＜0.05被认定为统计学有差异。

结果

共198例患者纳入到研究分析中，90例（45.5%）患者携带BRAF突变，108例（54.5%）患者为BRAF野生型（补充的电子表格1）。A组患者为23例（11.6%），B组患者为67例（33.8%），C组患者为108例（54.5%）。患者的临床病理学特征均详细记录于表1,2。按机构划分的患者群体的临床特征记录（补充的电子表格2）。

A组患者诊断为原发黑色素瘤的中位年龄为53岁，B组是47岁，C组是61岁（表1）。A、B、C组患者诊断为BM的中位年龄分别为58岁、53岁和66岁（表2）。BRAF突变组患者与BRAF野生型患者确诊为BM的年龄分别为58岁与66岁，差异显著（P＜0.01）。与之相类似，BRAF突变组患者与BRAF野生型患者分别确诊为原发性黑色素瘤的年龄分别为49岁与61岁，差异显著（P＜0.01）。两组之间在确诊为原发性黑色素瘤至颅内发生转移的时间并无差异（P=0.09）。很有趣的是，在我们的队列中BRAF野生型患者组（C组）中，男性占到77.8%，而A组男性占到52.2%，B组男性占到56.7%，差异显著（P＜0.01）。在各组间颅外肿瘤负荷并无统计学的差异（表1）。诊断确立时，患者KPS评分从40至100，中位KPS评分为90；9例患者KPS低于70。中位BM数量为3.7，平均体积为1.1cm³，各组间并无统计学差异。SRS治疗边界剂量为19.1Gy，等剂量线跨度为16%至17%。在我们的队列中，37%的患者接受了1至3个部位的SRS治疗。各组间重复应用SRS治疗次数并无统计学差异（表2）。

患者生存

随访显示，136例（68.7%）患者死亡，62例（31.3%）患者仍在随访中。中位的OS、BM生存期以及SRS生存期分别为61个月、10.9个月以及8.1个月（表3）。自诊断为原发性的黑色素瘤、诊断为BM以及做完SRS治疗后的中位生存时间与统计学生存率均在表3中详细记录。在恶性黑色素瘤BM患者中，有BRAF变异并同时接受了SRS和BRAFi联合治疗的患者组（B组）与携带BRAF变异未接受BRAFi治疗的患者组（A组）相比较，他们的自诊断为BM、接受SRS治疗起开始计算的中位生存时间并无统计学差异。然而，如前所述，这样一个比较其实隐藏了很多信息。比较B组与未携带BRAF突变的患者组（C组），他们的自诊断为BM、接受SRS治疗起开始计算的中位生存时间，B组明显优于C组。同样地，A组患者的自诊断为BM起算的中位生存时间与C组相比明显延长。用log-rank检测比较不同组别生存时间的P值，Kaplan-Meier散点图显示了上述三组患者的BM期生存、SRS生存期以及OS，详见图1与表4。

考虑到A组、B组患者生存率并无差异，我们又比较了BRAF野生型患者组（C组）与BRAF突变患者组（A与B组）BM生存期、SRS生存期以及OS。其中，BRAF突变组的中位BM生存期、SRS生存期以及OS分别为16（置信区间（CI）9.3-22.7）个月、13.5（CI 5.8-21.2）个月、83.6（CI 33-134.2）个月，而BRAF野生型患者组上述指标分别为9（CI 7.7-10.3）个月、7（CI 5.6-8.4）个月、47（CI 35.3-58.7）个月。BRAF突变患者组较之BRAF野生型患者组，上述指标均有明显延长（图2）。即便用年龄因素进行校正后，BRAF突变患者组较之BRAF野生型患者组，上述指标仍有明显延长（补充的电子表格3）。

对上述患者的BM生存率、SRS生存率以及OS进行了多变量回归分析（表5）。BRAF突变是一项独立、显示有较好预后结果的指标，针对患者的BM生存期、SRS生存期以及总生存风险比进行测算，分别是0.58、0.64以及0.55。测算患者的BM生存期、SRS生存期，诊断为BM的年龄具有显著的统计学意义（风险比：1.02）。WBRT与糟糕的预后结果密切相关。手术这种治疗方式可以明显改善患者的BM生存率（表5）。使用PD-1抑制剂可以明显改善患者的BM生存期、SRS生存期以及总生存期（风险比：0.4、0.4以及0.49）。至于所使用的BRAFi具体药物，无论是达布芬尼，还是维罗非尼，均不影响患者的生存期（P=0.9；图3A）。

我们也评估了黑色素瘤患者确诊BM诊断后，BRAFi应用时机对于患者生存率的影响。我们将B组患者区分为接受SRS治疗至少一周后，再行BRAFi治疗组，以及接受SRS治疗之前即行BRAFi治疗组、SRS治疗与BRAFi治疗同步进行治疗组。需要特别指出的是，SRS治疗与BRAFi治疗同步进行治疗组中，BRAFi治疗是与SRS治疗同一天进行的。纵观B组患者，区分为接受SRS后，再行BRAFi治疗组，以及接受SRS之前即行BRAFi治疗组、SRS与BRAFi治疗同步进行治疗组患者分别为36例、12例以及19例。它们的中位BM生存期分别为24（CI 11.2-36.7）个月、8（CI 4.0-11.9）个月、10.1（CI 8.4-11.7）个月（图3B）。SRS治疗后接受BRAFi治疗者较之SRS治疗前接受BRAFi治疗，以及SRS治疗同期接受BRAFi治疗者，生存明显获益（P＜0.01；P=0.007）。

应用Kaplan-Meier方法学对患者局部的肿瘤控制率（界定为接受治疗部位肿瘤体积缩小15%），以及肿瘤播散（界定为新病灶发生）进行评估。28例患者没有后期的随访影像，只有170例（85%）患者可以进行评估（图4）。各组间并无显著统计学差异。

其他治疗黑色素瘤BM的方法

恶性黑色素瘤的治疗方法在表6中被详细列出。A组23例患者中，30%的患者接受免疫抑制剂CTLA-4治疗，21%的患者接受PD-1治疗。B组67例患者中，32%的患者接受免疫抑制剂CTLA-4治疗，26%的患者接受PD-1治疗。108例BRAF野生型患者中，47%的患者接受免疫抑制剂CTLA-4治疗，29%的患者接受PD-1治疗。在各组间，无论是使用CTLA-4或PD-1治疗，并无显著统计学差异。基于我们的多变量回归分析，使用CTLA-4与生存率没有相关性（表6）。

我们继续评估了免疫治疗与BRAF突变状态之间的关联（图5；表7）。对于那些携带BRAF突变患者而言，未接受或接受PD-1治疗后，其确诊为BM中位生存时间分别是13（CI 7.5-18.5）个月、37（CI 7.8-66.2）个月（P=0.087）。对于那些未携带BRAF突变患者而言，未接受或接受PD-1治疗后，其确诊为BM中位生存时间分别是7.6（CI 5.7-9.5）个月、32（CI 12.2-51.8）个月（P＜0.001）。纵观未接受PD-1治疗的患者，携带BRAF突变患者，较之未携带BRAF突变患者，其确诊为BM中位生存时间有显著统计学差异（P＜0.001）。然而，纵观接受PD-1治疗的患者，携带BRAF突变患者，较之未携带BRAF突变患者，其确诊为BM中位生存时间无显著统计学差异（P=0.85）。无论是携带BRAF突变患者，还是那些未携带BRAF突变患者，接受CTLA-4治疗对于生存期似乎并无影响（分别为P=0.221与P=0.796）。

BRAFi治疗的严重副反应

BRAFi治疗的严重副反应在表8中被详细记录。所有应用BRAFi治疗的患者中，4.3%的A组患者、10.4%的B组患者以及2.7%的C组患者均发生了脑出血（intracerebral hematoma，ICH）（P=0.09）。在所有接受BRAFi与SRS治疗的患者中，10.4%发生ICH，而未接受BRAFi治疗的患者中，仅有3%发生脑出血（P=0.03）。

讨论

BRAFi与SRS治疗的颅内反应

鉴于BRAFi药物担任放射增敏剂这一角色，BRAFi联合SRS治疗被认为是黑色素瘤BM极为有希望的治疗方法^[21-23]。许多个案报道与回顾性研究均报道了维罗非尼联合放射治疗能够有效的控制脑转移病灶^[16,17,24]。我们之前已经发现，黑色素瘤BM患者接受BRAFi联合SRS治疗，可以明显延长患者的生存时间，获得较好的局部肿瘤控制^[18,19]。然而，黑色素瘤BM患者接受BRAFi联合SRS治疗的内在机制尚未明了。许多回顾性的研究已经证明，对曾经接受过SRS治疗的黑色素瘤BM患者给予BRAFi治疗，生存期并无改善^[25,26]。这些涉及BRAFi联合SRS治疗黑色素瘤BM的研究，因为样本量较小，未获得重视。Chowdhary等^[27]在最近的一篇综述中认为BRAFi联合放疗，会使黑色素瘤BM患者明显获益。在本项研究中，我们证明既往接受SRS治疗的患者如果发生BRAF突变，后续接受BRAFi治疗，与那些未携带BRAF突变的患者相比较，其生存期明显延长。这一发现与前期文献报道相一致^[18]。BRAFi的临床治疗效果，可能因为随着时间的推移，机体对BRAFi产生抵抗，其效果明显受限^[28,29]。维罗非尼的生物化学特性也使得其在颅内鲜有分布。如今正在如火如荼进行的临床实验都在尝试阐明BRAFi作用有效的内在机制^[27]。需要指出的是，各组间呈现出不均衡的年龄差异，这种差异具有显著的统计学意义，这点也在之前的文献^[30]中被提及，然而，这种年龄差异似乎并未影响到患者的生存期。这一点与DS-GPA预后体系相一致^[5]。

在本队列研究中，有极少的一部分病人携带BRAF突变，但未接受BRAFi治疗。这在人群中是有其代表意义的，在临床实践中，考虑到上述证据，绝大多数黑色素瘤BM患者如果携带BRAF突变，他们会尽可能地接受BRAFi治疗^[18]。A组患者生存率有较大的变化，我们在这部分BRAF野生型患者中，无法确定与BRAFi治疗相关的生存期的差异。然而，我们确认，BRAF突变是黑色素瘤BM的一项独立、显示有较好预后结果的指标。既往的研究已经证明BRAF突变与黑色素瘤患者较差的预后密切相关^[31,32]。El-Osta等^[33]之前也已经证明晚期转移性黑色素瘤发生BRAF突变会导致其并不是非常显著的中位总生存期。Rutter等^[34]也发现，在SRS治疗后BRAF的突变状态对患者的生存或复发并无影响。而另一些研究则显示BRAF突变与极其糟糕的局部转移与生存密切相关^[19,35]。这些纷繁芜杂的结果表明，BRAF突变对于黑色素瘤BM的效果应当是多因素的。当我们证明，BRAF突变是黑色素瘤BM的一项独立、显示有较好预后结果的指标，并不会受到使用BRAF、SRS、WBRT以及免疫检查点抑制剂的影响，这其实说明，BRAF突变有很大的可能受到黑色素瘤BM基因组全貌的影响^[36,37]。

BRAFi治疗的时程

Wolf等^[18]之前已经报道，患者在SRS治疗前接受BRAFi治疗，与那些SRS治疗之后行BRAFi治疗的患者，或者二者同步进行治疗的患者相比治疗效果更差。本研究证实了，患者接受SRS治疗后，至少间隔一周，再实施BRAFi治疗，效果往往最佳。这一现象可能可以被归因于黑色素瘤BM患者会随着时间的推移发生对BRAFi的抵抗^[28,29]。除此以外，如我们之前所谈到的那样，维罗非尼的生物化学特性也使得其在颅内鲜有分布^[38-40]。SRS治疗后给予BRAFi治疗会取得较好的治疗效果，部分可以被归因于SRS可以增加BRAFi对血脑屏障的通透能力。然而，目前还是缺乏相关证据支持这一观点。

BRAF突变与预后

黑色素瘤患者确诊发生BM后，BRAF突变组患者中位生存期为16个月，而BRAF野生型患者中位生存期仅为9个月。之前的研究已经证实，原发性黑色素瘤患者发生BRAF突变对生存期^[41-43]并无直接影响，或者这样的突变与患者不良的预后倾向直接相关^[31]，患者可能发生多发的皮肤黑色素瘤^[30]。在黑色素瘤播散至区域淋巴结患者中，BRAF突变的发生意味着患者接受淋巴结清扫后在较短时间内肿瘤会再次复发，预后较差^[32]。El-Osta等^[33]证明晚期黑色素瘤发生BRAF突变会导致其并不是非常显著的延长中位总生存期。尽管认为BRAF突变对脑转移是有影响的，然而，Rutter等[34]却发现，在SRS治疗后BRAF的突变状态对患者的生存或复发并无影响。另一些研究则显示BRAF突变与极其糟糕的局部转移与生存密切相关^[19,35]。我们的研究则证明，鉴于BRAFi在BRAF突变的黑色素瘤BM患者的广泛应用，BRAF突变意味着较好的预后，这一发现是对之前研究报道内容的更新。黑色素瘤基因表达的研究支持了这样一项假说，其他的一些因素联合BRAF突变能够决定预后表现型。换句话说，与BRAF突变密切相关的基因表达全貌对诸多通路都有所裨益，这些通路涉及增强免疫应答、细胞运动以及黑素体形成^[44-46]。

BRAFi治疗的安全性

一些研究已经对BRAFi同期联合放疗的安全性提出了质疑，因为这样的治疗会导致肝脏与皮肤毒性的发生，以及放射性坏死和颅内出血。最常见的严重不良反应包括关节痛、癫痫、脱发、腹泻、眩晕、肌肉无力以及斑丘疹等^[47-51]。应用BRAFi^[25]还常常伴随颅内出血和放射性坏死^[26]。在本研究中，我们发现患者应用BRAFi治疗后很少的一部分患者发生了可逆性的肝损害以及皮肤反应。接受BRAF治疗的患者与未接受BRAFi治疗的患者相比较，发生ICH的风险明显增加。然而，接受BRAFi治疗发生ICH的患者并没有出现临床症状的恶化或者需要住院治疗。这一结果与早先的报道相一致^[26]，类似的效应见诸于易普利姆玛（耶沃伊）联合SRS的治疗^[52]。

其他的治疗方式

免疫检查点抑制剂也被证明是在黑色素治疗中极具希望的。已经证明，纳武单抗在治疗黑色素瘤BM时是有效的^[53]。我们发现应用PD-1免疫抑制剂与增加生存有紧密的关联。有趣的是，黑色素瘤BM患者中，野生型的患者应用PD-1免疫抑制剂后与发生BRAF突变的患者相比，生存期明显改善。已经证明，BRAF蛋白与肿瘤介导的免疫逃逸机制密切相关，BRAF蛋白能够上调免疫抑制细胞因子（诸如IL6、IL10、WEGF等）的表达，这样的上调，可以增强T淋巴细胞的调控活性^[54]。BRAFV600E的表达可以通过黑素体细胞导致IL1表达的上调，在这一机制中，黑素体细胞可以导致免疫检查点配体分子COX-2、PD-L1以及PD-L2的上调^[55]。黑素体细胞V600E的过表达会导致MHCI的下调^[56]。上述机制可能有助于阐明，对BRAF野生型的患者应用PD-1免疫抑制剂，要比BRAF突变型的患者有效。

应用易普利姆玛（耶沃伊）治疗高级别黑色素瘤，患者生存期明显延长^[1]。BRAFi治疗后应用易普利姆玛（耶沃伊）会改善特定的转移性黑色素瘤患者的生存^[57]。然而，黑色素瘤BM患者往往会对生活失去信心，这使得上述治疗的效果大打折扣^[2]。事实上，本研究证明，易普利姆玛（耶沃伊）对生存并无改善。

还有一些其他的干预措施被认为可以改善患者的生存。成功的外科手术治疗被认为与黑色素瘤BM患者的生存密切相关。WBRT治疗往往预后较差，尽管这一结果主要是因为治疗方式偏倚造成的，因为，仅仅只有15%的患者在接受SRS之后才去做WBRT治疗。黑色素瘤做WBRT治疗往往是不被提倡的，因为没有统一的适应症，而这一做法往往带来巨大的治疗相关的副反应。

研究缺陷

这项回顾性研究有其内在的缺陷，包括对患者难以避免的选择偏倚，同时，我们这一队列中的患者被给予了异质性治疗，随访也是由各个研究机构自行完成的。现实生活中，BRAFi被广泛应用，本研究纳入了相当数量的患者，在比较A组与B组患者时，其权重为0.72，无疑，这一数据是被低估了。而且，本研究设计中，并未涉及观察中枢神经系统有无疾病进展、中枢神经系统以外的其他系统有无疾病进展，以及中枢神经系统和中枢神经系统以外直接导致患者死亡的病情变化。黑色素瘤细胞对治疗发生响应以及对放射线敏感，均涉及许多变量，这些均有待于进一步的研究。

结论

黑色素瘤BM疾病进展速度极快，预后极差。诸如SRS、免疫检查点抑制剂以及BRAFi等这些治疗方式都为患者改善生存期提供了可能的治疗途径。在这项多中心的回顾性研究中，我们发现，BRAFi正在被广泛应用，BRAF突变是曾经接受过SRS的黑色素瘤BM患者的一项独立、显示有较好预后结果的指标。更为重要的是，BRAFi的疗效显著受到治疗时程的影响，似乎患者接受SRS治疗后至少间隔一周以上，BRAFi治疗效果最佳。我们也发现BRAFI治疗会增加ICH的发生风险。最后，我们证实，对曾经接受过SRS的黑色素瘤BM患者应用PD-1免疫抑制剂治疗有效，而且对BRAF野生型患者疗效更佳。

参考文献