西班牙马德里Salud Carlos III-UFIEC研究所神经肿瘤中心的Ricardo Gargini等发现IDH突变诱导微管蛋白Tau表达，Tau通过抑制EGFR介导的NF-κB和TAZ信号通路，改变胶质瘤细胞间充质的特性，并抑制肿瘤细胞转化衍生周细胞，使肿瘤血管正常化，降低胶质瘤侵袭性。结果发表在2020年1月的《Sci Transl Med》杂志上。

——摘自文章章节

弥漫性胶质瘤包括具有侵袭性的中、低级别胶质瘤（LGG）和高度侵袭性胶质母细胞瘤（GBM）。肿瘤表观遗传学研究证实，异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）突变型神经胶质瘤的预后显著优于IDH1/2野生型患者；而大多数胶质瘤中EGFR突变或扩增与肿瘤增殖和侵袭性有关。目前，对上述突变基因如何调控胶质瘤微环境、影响胶质瘤患者预后的机制不明。西班牙马德里Salud Carlos III-UFIEC研究所神经肿瘤中心的Ricardo Gargini等发现IDH突变诱导微管蛋白Tau表达，Tau通过抑制EGFR介导的NF-κB和TAZ信号通路，改变胶质瘤细胞间充质的特性，并抑制肿瘤细胞转化衍生周细胞，使肿瘤血管正常化，降低胶质瘤侵袭性。结果发表在2020年1月的《Sci Transl Med》杂志上。

该研究首先验证临床胶质瘤组织标本和原代胶质瘤细胞移植瘤小鼠模型的微管相关蛋白Tau编码基因（MAPT）表达，发现MAPT基因的表达水平与胶质瘤的侵袭性呈负相关（图1）。与IDH野生型胶质瘤细胞（原代细胞移植瘤小鼠模型）相比，IDH突变型（R132H）胶质瘤细胞中Tau蛋白的含量显著增加，肿瘤细胞生长缓慢。启动子甲基化研究结果证实，IDH突变诱导CpG：26区甲基化增加可改变染色体绝缘子的拓扑结构以及CCCTC结合因子（CTCF）与MAPT启动子结合的能力，从而激活其转录，诱导Tau蛋白的表达。而过表达Tau抑制EGFRamp/wt型移植瘤的生长，并通过稳定微管结构降低EGFR的磷酸化水平，抑制EGFR介导的信号通路激活；但对EGFRvIII突变型移植瘤的生长没有影响。过表达Tau通过抑制EGFR/NF-κB/TAZ信号传导通路降低EGFRamp/wt型胶质瘤细胞的可塑性，改变肿瘤细胞的间充质特性，减少肿瘤细胞转化衍生的周细胞数量，并使EGFRamp/wt型胶质瘤的血管正常化，进而抑制胶质瘤生长（图2）。作者随后通过临床患者标本和TCGA数据库分析证实，Tau的表达水平和EGFR磷酸化水平、肿瘤血管标记物CD34、CD248和肿瘤微血管密度等指标均呈负相关，提示Tau的表达可作为胶质瘤低侵袭性的血管特征性标志之一（图3）。

图1. Tau蛋白在胶质瘤组织中的表达水平。

图2. 过表达Tau抑制EGFRamp/wt型胶质瘤细胞转化衍生周细胞，抑制血管生成并使肿瘤血管趋向正常化。

图3. 临床标本中Tau表达水平和肿瘤血管生成的相关性分析。

作者指出，该研究证实IDH突变调控Tau蛋白表达，通过抑制EGFRamp/wt肿瘤细胞的转化能力，抑制胶质瘤血管生成并促成血管正常化，降低胶质瘤侵袭性，并提高IDH突变型胶质瘤对化疗的敏感性。