颅内动脉粥样硬化治疗过去、现在和未来

药物治疗仍然是颅内动脉粥样硬化病（ICAD）患者的标准治疗方法，其中包括抗血栓治疗、积极的危险因素控制和生活方式改变。未来研究需要调查致力优化药物治疗、靶向炎症治疗等新的治疗方法，并识别可能从血运重建手术中获益的人。这些研究应考虑卒中的内在机制，并涉及北美，亚洲和欧洲的患者，以最大程度地提高其结论的通用性。

——摘自文章章节

【REF：Flusty B, et al. Stroke. 2020 Mar;51(3):e49-e53. DOI: 10.1161/STROKEAHA.119.028528.】

研究背景

颅内动脉粥样硬化病（ICAD）是美国和全球缺血性卒中主要原因。有症状和无症状ICAD的危险因素包括年龄、亚洲和黑人族裔、高血压、糖尿病、高脂血症、代谢综合征、久坐生活方式以及吸烟。ICAD卒中机制包括动脉到动脉的栓塞、穿支疾病以及远端灌注受损。多年来由于ICAD诊断和治疗进展（见图1.）卒中发生率明显降低，然而尽管给予最佳药物治疗，卒中复发的风险在第一年仍高达12％。因此，来自纽约大学医学中心的rent Flusty博士等对ICAD治疗的发展史及展望做了综述。

图1. 颅内动脉粥样硬化疾病的主要进展和试验时间表。CT，计算机断层扫描；ICAD，颅内动脉粥样硬化性疾病；MR，磁共振；MRI，磁共振成像；SAMMPRIS，支架植入和积极药物治疗预防颅内动脉狭窄卒中复发试验；WASID，华法林阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄的随机对照研究；WEAVE，Wingspan支架上市后监测试验。

治疗方法

药物治疗

抗血栓治疗

抗血栓治疗是ICAD患者的重要治疗方法。阿司匹林是使用最广泛的抗血小板药；但是有症状ICAD的患者，单独阿司匹林治疗与相对较高卒中复发率有关。WASID试验显示对于狭窄50％至99％的ICAD患者，华法林和阿司匹林在2年内卒中复发或死亡无差异（见表1.）。组间卒中复发的发生率相似，但与阿司匹林组相比，华法林组随访2年死亡率显着增高（9.7％比4.3％），大出血发生率明显增高（8.3％比3.2％）。因此，抗血小板治疗一直是ICAD的标准治疗方法。

表1. 完成和正在进行的临床试验，测试颅内动脉粥样硬化性疾病的药物和介入治疗

EC / IC Bypass表示颅外/颅内动脉吻合的国际合作研究；EDAS，脑硬膜动脉血管融通术；ERSIAS，有症状的颅内动脉狭窄患者的脑硬膜动脉血管融通术；INSISTHRMRI，强化他汀对颅内动脉粥样硬化斑块缺血性卒中的影响；MCA，大脑中动脉；PCSK9，前蛋白转化酶枯草溶菌素9；PINNACLE，症状性颅内动脉粥样硬化患者PCSK9抑制；SAMMPRIS，支架植入和积极药物治疗预防颅内动脉狭窄卒中复发；sICAS，症状性颅内动脉粥样硬化；STA，颞浅动脉；VAST，椎动脉支架试验；VISSIT，Vitesse颅内支架治疗缺血性卒中的研究；VIST，椎动脉缺血性疾病支架与内科治疗的随机对照试验；华法林阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄的随机对照研究。

在SAMMPRIS试验中（支架植入和积极药物治疗预防颅内动脉狭窄卒中复发）对症状性ICAD患者使用90天双抗治疗，试验表明，与历史对照相比，狭窄程度为70％至99％的ICAD患者卒中复发率较低，同时也是风险因素控制和生活方式改变的结果。还有其他证据表明双抗药物可降低卒中复发的风险。CHANCE试验（氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性轻型卒中或短暂性脑缺血发作）研究了轻型卒中或短暂性脑缺血发作患者的双抗治疗。对入选CHANCE的在磁共振血管造影上有颅内狭窄证据的608例患者进行二次分析显示与阿司匹林相比，双抗治疗的事件发生率呈下降趋势（危险比HR，0.79）。然而在这项研究中，某些血管病变可能是无症状的，因此短期双抗治疗对症状性ICAD的疗效尚不明确。基于SAMMPRIS研究美国心脏协会规定，对于颅内大动脉严重狭窄（70％–99％）导致近期卒中或短暂性脑缺血发作（30天以内）患者，90天双抗治疗可能是合理的。

需要进行其他研究以确定ICAD患者的最佳抗血小板治疗和疗程。另一个问题是，对氯吡格雷耐药患者替卡格雷替代氯吡格雷是否有益？或其他抗血小板治疗，如西洛他唑或普拉格雷是否与阿司匹林有协同作用？

危险因素控制

提倡健康的生活方式对于预防原发或继发卒中至关重要，包括戒烟、适当体育运动和健康饮食习惯的实施。此外，高血压、糖尿病和胆固醇升高是缺血性卒中的重要危险因素。医疗保健工作者需要与患者合作以控制这些危险因素达到目标值。症状性ICAD患者，生活方式改变和危险因素控制被认为是减少复发最有效的方法，凸显这些因素的重要性超过抗栓治疗。然而SAMMPRIS事后分析显示，在ICAD患者中，体育运动是最重要的因素，卒中复发减少40％。鉴于多模式生活方式和风险因素改变的实施面临的挑战，需要试验研究利用卒中预防诊所和医疗教育帮助症状性ICAD患者控制危险因素和采取健康的生活方式。

降脂治疗

他汀类药物在继发卒中预防中有效的证据来自SPARCL试验（通过积极降低胆固醇水平预防卒中），该研究表明，阿托伐他汀每天80 mg在降低卒中复发风险方面优于安慰剂（HR，0.84）。虽然样本量不足，但预防卒中复发趋势也见于因大动脉粥样硬化导致卒中的患者（HR，0.70），强化他汀治疗是症状性ICAD患者的标准治疗方法，该方案已在SAMMPRIS中使用。

靶向作用炎症级联反应

下游的炎症生物标志物，如高敏C反应蛋白和白介素6与心血管事件风险增加有关，而与胆固醇水平无关。白介素1β是上调白介素6炎症反应的核心细胞因子。CANTOS试验（动脉粥样硬化疾病用Canakinumab抗炎治疗，一种靶向结合的人单克隆抗体）显示，白介素-1β和canakinumab，与安慰剂对比，150 mg canakinumab 可导致心血管复发事件显着降低，而与脂质水平降低无关（HR，0.85；P = 0.021）。COLCOT（秋水仙碱心血管结果试验）显示，在近期心肌梗死的患者中，低剂量秋水仙碱与安慰剂相比可降低发生心血管事件的风险（HR，0.77；P = 0.02）以及卒中风险（HR，0.26）。未来需要研究专门用于症状性ICAD的抗炎治疗方法。

手术或血管内治疗

支架

尽管有药物治疗，但症状性ICAD患者仍具有卒中复发和死亡的高风险，这促使研究人员寻找更有效的治疗方法，包括介入手术。1980年报道了首例成功的颅内球囊血管成形术，并且大宗病例研究和回顾性研究描述了该技术的可行性和疗效。在2005年，美国食品药品监督管理局批准了Wingspan支架系统用于ICAD狭窄50％至99％的患者和短暂性缺血发作/卒中，同时需抗血小板治疗的患者。一项I期试验和2个注册试验显示30天卒中发生率在4.4％至9.6％之间。前景广阔的前瞻性注册数据为随机临床试验评估支架置入是否优于单纯的药物治疗打开了大门。

SAMMPRIS 试验是一项随机对照试验，该试验使用Wingspan支架系统对70％至99％狭窄的ICAD患者行经皮颅内腔内血管成形术和支架置入术。SAMMPRIS将451例患者随机分为经皮腔内血管成形术、支架加药物与单纯药物治疗。SAMMPRIS提前终止是因为与积极药物治疗相比，支架组30天卒中或死亡率事件增加（14.7％对5.8％；P=0.002）。从指标事件看，药物治疗优势持续不足2年。VISSIT试验（Vitesse颅内支架用于缺血性卒中）使用不同支架系统，但以30天卒中或死亡率作为终点，也显示出药物治疗的优越性（9.4％vs 24.1％；P =0.05）。基于这些数据，当前指南建议不采用支架作为症状性ICAD患者的初始治疗。

2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）更新了Wingspan支架的标签，将其使用范围仅限于特定的亚组患者。目前，该支架已被批准用于22至80岁，接受药物治疗后仍有≥2次卒中的患者、最后一次中风发生在计划用支架治疗前7天以上、ICAD狭窄70％至99％患者，而ICAD是中风复发的原因，在Wingspan治疗前mRS评分≤3或更低的患者恢复良好。WEAVE试验（Wingspan支架系统上市后监测）是通过美国FDA授权上市登记评估Wingspan支架在症状性ICAD治疗中的围手术期安全。152例患者的围手术卒中比预期（2.6%）低，颅内出血率和死亡率较中期设定的4%围手术期事件发生率低。WEAVE资料促进了Wingspan支架在经积极药物治疗失败的症状性ICAD患者中的应用。此外，血管成形术已被建议作为血管成形加支架置入术的一种潜在的更安全的替代方法，但这需要进一步的研究。

最近的证据表明，症状性ICAD伴有远端灌注或血流受损证据的患者在接受药物治疗后其复发风险更高。例如，VERITAS研究（椎基底动脉血流的评价和短暂性脑缺血发作与卒中风险的研究）显示，在症状性椎基底动脉疾病的患者中，远端血流受损是复发事件的有力预测指标（HR，11.55；P = 0.008）。第二阶段研究结果表明，涉及颅内颈内动脉或大脑中动脉（MCA）近端的症状性ICAD患者，在那些灌注延迟区≥15 mL或交界区Tmax＞6秒患者中，卒中复发风险更高（对照组无）。需要其他研究来确定远端灌注或血流受损的最佳阈值，以识别在高风险人群中应用支架的风险与收益比。

手术选择

在颈内动脉或MCA症状性动脉粥样硬化患者中行搭桥手术已有很多研究。EC/IC搭桥研究（颅外/颅内动脉吻合国际合作研究）将1377例有症状的颈内动脉和MCA狭窄的患者随机分为药物治疗、药物治疗+颞浅动脉和MCA搭桥手术。在该试验中，搭桥手术并不比药物治疗更优，尤其是那些严重MCA狭窄（n = 109例）患者，接受搭桥手术的患者卒中复发风险更高（44％比23.7％；P = 0.04）。

另一种手术选择是脑-硬膜-动脉血管融通术，它已在烟雾病患者中广泛应用。ERSIAS研究的初步数据（症状性颅内动脉狭窄患者行脑-硬膜-动脉血管融通术）显示，在52例严重的症状性颈内动脉或MCA狭窄且远端灌注受损的患者中，脑-硬膜-动脉血管融通是相对安全的，30天死亡率或1年后同一区域缺血卒中复发率为9.6％。因此，症状性ICAD和远端灌注或血流受损患者适合纳入试验，评估血运重建手术，如脑-硬膜-动脉血管融通的安全性和有效性。

治疗结论

ICAD患者的治疗方法已有进展，但它仍是世界范围内卒中的常见原因，并且具有相对较高的卒中复发风险。药物治疗仍然是ICAD患者的标准治疗方法，其中包括抗血栓治疗、积极的危险因素控制和生活方式改变。未来研究需要调查致力优化药物治疗、靶向炎症治疗等新的治疗方法，并识别可能从血运重建手术中获益的人。这些研究应考虑卒中的内在机制，并涉及北美，亚洲和欧洲的患者，以最大程度地提高其结论的通用性。

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