脊髓弥漫性胶质瘤的非典型组蛋白H3突变

美国旧金山加利福尼亚大学（UCSF）病理学科的Emily A. Sloan等报告13例脊髓弥漫性神经胶质瘤的基因组学特征，确定脊髓弥漫性神经胶质瘤的非典型组蛋白H3突变，包括H3F3A p.G34W和H3F3B p.K27I突变。结果发表在2019年9月的《Acta Neuropathol》在线上。

——摘自文章章节

【Ref: Sloan EA, et al. Acta Neuropathol. 2019 Nov;138(5):877-881. doi: 10.1007/s00401-019-02072-2. Epub 2019 Sep 12.】

研究背景

编码组蛋白H3变体H3.3和H3.1的H3F3A和HIST1H3B基因发生体细胞突变是儿童和成人弥漫性胶质瘤的重要遗传驱动因素。H3F3A或HIST1H3B基因中的p.K27M突变出现在大多数弥漫性胶质瘤中。这些弥漫性胶质瘤集中在中枢神经系统的中线结构，包括丘脑，脑干和脊髓，并且预后不良。因此，“中线神经胶质瘤，H3 K27M突变型”在2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类修订版中归类为IV级实体肿瘤。目前，幕上神经胶质瘤和脑干神经胶质瘤的遗传学特征已得到广泛研究，但脊髓弥漫性神经胶质瘤的遗传驱动因素却鲜为人知。美国旧金山加利福尼亚大学（UCSF）病理学科的Emily A. Sloan等报告13例脊髓弥漫性神经胶质瘤的基因组学特征，确定脊髓弥漫性神经胶质瘤的非典型组蛋白H3突变，包括H3F3A p.G34W和H3F3B p.K27I突变。结果发表在2019年9月的《Acta Neuropathol》在线上。

研究方法

该研究纳入13例患者，其中男性10例，女性3例；年龄在4～71岁之间。脊髓髓内肿瘤集中在胸8、颈4和腰1节段。所有患者均进行组织活检或肿瘤部分切除。显微镜检查根据组织学特征，诊断为弥漫性星形细胞胶质瘤，包括4例弥漫性星形细胞瘤、4例间变性星形细胞瘤和5例胶质母细胞瘤。

研究结果

作者使用UCSF500癌症面板（UCSF500 Cancer Panel）对13例肿瘤进行靶向NGS测序。13例中，11例至少有一个组蛋白H3基因突变。9例肿瘤的H3F3A基因中出现p.K27M突变（图1a）。2例肿瘤的H3F3A基因中，带有p.G34W突变；该突变在中枢神经系统肿瘤中未发现过。1例p.G34W突变在组蛋白H3 p.K27M野生型肿瘤内，而另1例在同一等位基因上、与同时发生的H3F3A p.K27M突变相同（图1b）。1例H3F3A野生型肿瘤的H3F3B基因中带有p.K27I突变，其突变编码组蛋白H3变体H3.3，氨基酸序列与H3F3A基因编码的蛋白质产物相同。以前尚未报道在中枢神经系统肿瘤中的体细胞的H3F3B基因突变。只在绝大多数的成软骨细胞瘤内发现H3F3Bp.K36M突变。作者报道了第一例在弥漫中线神经胶质瘤的组蛋白H3基因携带p.K27I突变，非常见的p.K27M突变。组蛋白H3基因p.K27M突变的主要功能是阻止在组蛋白H3尾部残基上的甲基化发生，从而阻断翻译后的关键修饰，促进胶质细胞的转录分化。由于异亮氨酸不被甲基化，因此该非经典突变有望用于阻断残基处甲基化的发生。为研究这种H3F3B p.K27I突变的效果，研究者对组蛋白H3K27M三甲基化（H3K27me3）进行免疫组织化学染色，发现大部分肿瘤细胞核均发生H3K27me3丢失（图1b）。

图1. a.非典型脊髓弥漫胶质瘤的临床病理学特征；b.影像学的组织学特征。

结论

综上所述，作者报告13例脊髓弥漫性神经胶质瘤。这些神经胶质瘤含有反复出现的、非典型的组蛋白H3突变，其对临床预后的影响尚待确定。作者认为，由于缺乏对H3 K27M突变蛋白免疫反应性的了解，所以目前不足以将脊髓弥漫性胶质瘤归为组蛋白H3野生型，还需考虑脊髓弥漫性胶质瘤其它组蛋白H3突变情况，进行相应的分子学评估。