原文：
Comparison of Hemorrhagic Risk in Intracranial Arteriovenous Malformations Between Conservative Management and Embolization as the Single Treatment Modality
原文作者：
Wuyang Yang, MD*
Jose L. Porras, BA*
Risheng Xu, MD, PhD*
Maria Braileanu, MD♯
Syed Khalid, BA*
Alice L. Hung, BA*
Justin M. Caplan, MD*
Tomas Garzon-Muvdi, MD*
Xiaoming Rong, MD*§
Geoffrey P. Colby, MD, PhD*
Alexander L. Coon, MD*
Rafael J. Tamargo, MD*
Judy Huang, MD*
作者单位：
*Department of Neurosurgery，Johns Hopkins University School of Medicine，Baltimore，Maryland；
♯Department of Internal Medicine, MedStar Georgetown University Hospital/MedStar Washington Hospital Center，Washington，District of
Columbia；
§Department of Neurology，Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou，China
编译：
沈光林、禹少臣
审校：
岳树源
1
背景：
栓塞被视为可行的治疗颅内动静脉畸形（arteriovenous malformations，AVM）的单一疗法。
目的：
用多变量生存分析比较栓塞治疗与保守治疗的出血风险。
方法：
我们回顾性分析了1990年至2013年间在我们机构进行评估的颅内AVM患者的医疗记录。我们纳入了仅经栓塞和仅保守治疗的AVM患者，并进行了无出血生存的多变量Cox回归分析，以末次随访或抢救治疗时间确定其生存区间右删失节点。
结果：
我们共纳入205例符合入选标准的患者，其中保守治疗组160例，栓塞组45例。所有患者的平均年龄为40.2±19.5岁，行栓塞治疗的年轻患者更多（P=0.026）。其中，51例（31.9％）保守治疗患者和13例（28.9％）栓塞治疗患者（P=0.703）出现出血事件。两组患者的其他基线特征基本类似。在平均7.7年的随访期内，30例患者（14.6％）出现了再出血。多变量Cox回归显示，老龄（P=0.031）和出血表现（P<0.001）与随访期内出血显著相关。在未破裂AVM的亚组分析中，栓塞治疗的出血风险是保守治疗的4倍（P=0.044）。
结论：
老龄和首次出血表现与随访期内出血风险增加有关。与保守治疗相比，单独栓塞治疗可能会增加出血风险，对于未破裂AVM患者来说尤其如此。
评 论
栓塞通常被认为是颅内动静脉畸形（arteriovenous malformations，AVM）治疗中显微手术和放射治疗的辅助治疗[1-4]。然而，随着血管内技术的进步，栓塞治疗也成为激烈争论的脑AVM治愈疗法之一[5-17]。尽管取得了这些进展，对于栓塞风险低的小型浅表AVM而言，栓塞治疗的闭塞率仍然显著低于显微手术或放射治疗[7]。虽然血管内系列研究表明，栓塞治疗的闭塞率正在提高，但对这些研究的解释仍有待商榷。报告的闭塞率（2.3%~100.0%）和发病率（0.0%~22.2%）的巨大变化范围强烈提示存在报告偏倚。此外，大多数研究报告的随访时间短，这可能导致无法对AVM的长期出血风险进行监测[18]。ARUBA试验（未破裂脑动脉畸形的一项随机临床试验）建议对AVM患者行保守而非栓塞治疗，但其研究结果因试验设计和实施的缺陷而存在争议。在本研究中，我们旨在通过比较长期出血风险和功能结局来阐明栓塞治疗和保守治疗的相对风险和益处。
方 法
研究队列选择
我们对经破裂或其他方式确诊为AVM的两组——接受保守治疗和血管内栓塞治疗——患者进行回顾性队列研究。本研究通过了我们机构的伦理审查委员会的批准，回顾性分析免除患者知情同意。数据缺失或失访的患者也未纳入本研究。通过比较两组之间的基线特征确定人群特征的差异。研究结局指标包括末次随访时由改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评估的功能状态以及无出血随访生存期。采用多变量生存分析校正混杂变量。
治疗选择
我们机构建议对具有较大治疗风险特征的患者进行保守治疗。出血性患者需要谨慎考虑治疗方案 ；然而，位置深、位于功能区或高级别AVM也可根据个体化临床判断建议保守治疗。不适宜行手术治疗（高级别AVM）及放射治疗（出血风险高、体积大或既往有栓塞史的AVM）的患者可尝试对高风险血管蒂进行栓塞治疗[19-22]。在整个疾病过程中，保守治疗的患者被分配到保守组，最初无治疗意向而接受保守治疗的患者，但由于疾病进展而最终接受干预治疗的患者也包括在保守组中。同样地，仅栓塞治疗的患者，或建议接受其他治疗方式但最初接受栓塞治疗的患者被分配到栓塞组中。对于有治疗意向的患者，栓塞前始终优先评估手术及放射治疗的风险，并且对于大多数将栓塞作为初始和唯一治疗方式的患者， 栓塞的目的是控制症状或预防出血。
变量定义
收集患者人口统计学、临床特征以及AVM血管特征资料。年龄定义为AVM诊断时的年龄，相关动脉瘤是指畸形团巢内动脉瘤或供血动脉动脉瘤。治疗转变指患者接受的治疗方案与最初分配的不同。
对于保守治疗组，随访期定义为出现临床表现至末次随访或出现治疗转变的时间间隔。而对于栓塞组，随访期定义为初次栓塞至末次随访的时间段。通过比较基线和末次随访时mRS之间的差异来评估功能性预后，并将其分为无变化、改善或恶化。患者的mRS均在转变前被评估。生存时间定义为患者无复发出血的时间，从基线或首次栓塞治疗开始计算，并右删失至首次出血、首次转变治疗或末次随访日期。对转变治疗前后的AVM闭塞率也进行描述分析。
统计方法
比较两组之间的基线和临床特征。连续变量使用Student t 检验，分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验。主要结局指标是两个治疗组之间的无出血生存时间比较。单变量Cox回归分析用于检测基线特征对无出血生存时间的影响。具有Log-rank检验的Kaplan-Meier曲线也用于描述性分析。所有变量都被包含在多变量Cox回归分析中，以校正混杂效应。两组之间显著差异的基线特征也被包括在多变量分析中。测试比例风险假设以确保不违反模型并绘制缩放的Schoenfeld残差。对未破裂AVM患者的亚组分析同样采用上述统计学方法。所有P值均为双边，统计学显著性定义为P<0.05。所有统计学分析均采用R统计软件（Version 3.2.1，2015，Vienna，Austria）。
结 果
患者选择和治疗组分配
如图1所示，本研究共纳入205例AVM患者，其中160例患者分配至保守治疗组，45例患者分配至栓塞组。Spetzler-Martin分级、AVM大小、治疗前mRS和随访数据缺失的患者均未纳入本研究。在保守组的160例患者中，117例患者在治疗期间始终接受保守治疗，余下43例患者最初经保守治疗但随后转变至干预治疗。在栓塞组的45例患者中，29例仅接受栓塞治疗，16例患者之后接受了其他治疗。5例患者在1990年（1977~1988）之前接受治疗，在1990年后在我院随诊，其中 3 例患者接受了后续的放射治疗。栓塞组中有40例（88.9%）在1995~2013年间首次接受治疗，2005年后治疗28例（70.0%），2010年后治疗14例（35.0%）。偏离初始治疗建议的常见原因包括患者治疗决定的滞后、严重并发症推延治疗、 拒绝治疗、怀孕以及其他不治疗的原因。未治疗的具体原因（n=8）如下：3例栓塞组患者最初计划进行栓塞，然后立即进行放射治疗或手术，修订计划放弃后续治疗并经长时间观察（>1年）后转变至放射治疗；1例患者进行了计划修订，最初建议进行栓塞和放射治疗，但最终仅进行了栓塞治疗；1例患者因个人倾向未完成原计划的序列栓塞；其他3例患者由于进一步栓塞的高风险而终止。我们在Sankey图中汇总了偏离初始治疗建议以及随后转变为手术或放射治疗的原因（图2）。
研究人群特征
所有患者的平均年龄为40.2±19.5岁，保守组和栓塞组分别为41.6±20.1和35.0±16.1岁（P=0.026）。男性患者占所有AVM患者的50.7%， 两组的性别分布相似（P=0.196）。栓塞组中黑人患者略多， 但差异不显著（P=0.083）。两治疗组之间的血管造影特征（大小、位置、深静脉引流和Spetzler-Martin分级）无显著差异。共有64例患者出现AVM破裂出血（31.2%），保守治疗组51例（31.9%），栓塞组13例（28.9%），差异无统计学意义（P=0 .703）。比较最终转为手术治疗的概率， 保守组（n=10，6.3%）与栓塞组相似（n=2，4.4%）；而对于转变为放射治疗的可能性，栓塞组患者（n=14，31.1%）与保守组（n=33，20.6%）相比略多，但差异不显著（P=0.329）。
在平均7.7年的随访期内，30例（14.6%）患者出现继发出血， 其中保守治疗组21例（13.1%）， 栓塞组9例（20.0%）（P=0.249）。栓塞组的功能结局不太稳定，有更多的患者末次随访的mRS得到改善或恶化，但两个治疗组之间的差异不显著（P=0.107）。在确定变换治疗之前，6例（3.8%）保守组患者出现自发性AVM闭塞， 而2例（4.4%）栓塞组患者出现AVM闭塞。在29例将栓塞作为唯一治疗方式的患者中，10例尝试进行治愈性治疗， 其中1例（10.0%）闭塞。在治疗方式转变后的末次随访中，保守组和栓塞组的闭塞率分别为13.1% 和13.3%（P=0.971）。患者的人口统计学、临床和血管造影特征以及随访结果的比较如表1所示。
所有患者的出血风险控制
通过统计显著性水平阈值（P<0.1）的单变量分析得出，两组（年龄和种族）之间的特征分布不同，我们将其纳入多变量分析中以校正疗效分析的选择偏倚。出血表现、大小和位置也被纳入分析，因为它们在临床上被确定为与出血风险相关。如图3A所示，对于出血风险，保守治疗和栓塞治疗之间无显著差异（P=0.83）；然而，栓塞组的生存率较早下降。多变量Cox比例风险回归分析结果（表2）显示，年龄增加[风险比（hazard ratio，HR）：1.02，置信区间（confidence interval，CI）：（1.00，1.04），P=0.044]、出血表现[HR：4.20，CI：（1.98，8.90），P<0.001] 和脑叶位置 [HR：2.17，CI：（1.04，4.56），P=0.040] 与较高的随访出血风险独立相关。10年内未校正年均出血风险在保守组为2.74%，栓塞组为2.48%，两组总体为2.67%。然而，对于具有破裂情况的非脑叶AVM患者，总体风险增加至6.82%。
未破裂AVM的出血风险控制
我们也对未破裂的AVM患者进行了亚组分析。共有141例患者被确定为非出血性表现，其中保守组109例，栓塞组32例。对于保守组的患者，60例最初建议行保守治疗，49例建议行干预治疗，但由于患者拒绝等各种原因而未接受治疗。推荐采取保守治疗的60例患者中，只有18例为1级或2级，其中6例为60岁或以上，其余12例目前可正常工作或学习。图3B比较了保守治疗和栓塞治疗与随访出血的关系。在末次随访中，保守治疗更优，其出血的可能性较小（P<0.10）。多变量分析的结果（表3）显示，与保守治疗相比，栓塞治疗后随访出血的风险显著增加 [HR：3.74，CI:（1.03，13.50），P=0.044]，而年龄 [HR：1.04，CI：（1.00，1.08），P=0.060] 和非脑叶位置 [HR：2.88，CI：（0.85，9.76），P=0.089] 仅表现出临界意义。保守组的10年内未校正年均出血风险在为1.09%，栓塞组为1.9%，两组总体为1.31%。
破裂AVM的出血风险控制
对破裂患者（n=64）进行了与未破裂患者相同的分析，其中保守组51例，栓塞组13例。根据治疗风险的临床判断，建议对31例患者进行保守治疗。值得注意的是，保守组中有17例患者最终进行了手术或放射外科治疗。在单变量分析中，没有发现包括治疗方式在内的变量对这些患者的后续出血风险具有显著影响，因此未进行多变量生存分析。10年内未校正年均出血风险在保守组为 5.78%， 栓塞组为4.23%，两组总体为5.52%。
讨 论
关键结果总结
本研究描述了本机构共205例仅经保守治疗或栓塞治疗的AVM病例。根据Spetzler-Ponce分级系统，约40%的患者为A级，30%为B级，30%为C级[23]，两个治疗组在级别分布上无显著差异。栓塞组在治疗转换前的闭塞率为4.4%，处于既往报道的下限[18]，但这是合理的，因为我们研究中的大多数栓塞组患者（77.8%）都采用了非治愈性治疗。
当比较保守治疗与栓塞治疗的结局时，我们注意到，在Kaplan-Meier生存曲线中，保守组在最初8年的生存获益好于栓塞组，栓塞组的生存获益直到8年后才实现。然而，当计算整个研究队列或未破裂患者的总体存活率时，单独栓塞与前者相比没有获得出血控制的显著益处，也没有显著改善功能结局。这一结果表明，对于被认为不适合手术或放射治疗的患者，在没有额外确定治疗方案而仅行栓塞治疗的情况下，并不能减少出血性事件的发生。此外，对于未破裂的、难以治疗的AVM，栓塞作为唯一的治疗策略是有问题的，因为与保守治疗相比，它使后续出血HR增加了近4倍。
AVM的栓塞管理
正如Potts等[18]和Baskaya等[24]所建议的，栓塞在AVM管理中的作用可分为4大类：（1）术前减少血流量，（2）放射治疗前缩小病灶体积，（3）姑息性减少血流量或部分栓塞，和（4）病灶治愈。其中，栓塞作为显微外科辅助治疗的作用已得到很好的证实；相比之下，有报道称放射治疗前栓塞对放射性AVM闭塞有负面影响，因此放射治疗前栓塞被视为不太有利[20,25]。关于症状性、难以干预治疗的AVM行姑息性栓塞的文献众说纷纭。尽管有个别病例报告提示栓塞可缓解药物难治性症状[9,26-28]，但它对于出血事件的控制作用仍未得到证实。
传统意义上，栓塞一直被认为是AVM治疗中的一种非治愈方式，因此治愈可能是栓塞治疗的4类作用中最具争议的。然而，最近有更多研究提示AVM管理中栓塞的治愈潜力。Potts等[18]总结了几项AVM栓塞系列的最新发现，发现3项研究描述了治愈性栓塞，报告的闭塞率约为31%~100%，综合治愈率约为45%[18]。在Saatci等[29]最近一项纳入行栓塞治疗的350例患者的连续队列研究中，51.0%的患者实现了闭塞，其中死亡率为1.4%，终生致残率为7.1%，1~8年内随访的再通率为1.1%。
尽管有文献报道将栓塞作为AVM治愈手段的使用得到改进[5,7,8,10-12,14-16,18,29-32]，但对手术及放射治疗风险均低的低级别AVM是否应该采取激进的栓塞策略仍存在争议[33,34]。尽管如此，在少数情况下，对于出血风险高而不能行手术治疗的小型AVMs，如果血管内条件乐观，相对于放射治疗，更建议行及时的血管闭塞术。相反，对于高级别或血管构筑复杂的AVM，由于需要考虑前期栓塞对血管构筑的影响，干预前的治疗计划往往不会考虑“ 治愈 ”性栓塞。因为在这些AVM的栓塞中，治疗计划修改率、治疗中断和不完全率相对较高[29]。虽然来自我们队列的一些患者可能已经通过进一步更具侵袭性的栓塞实现了最终血管内闭塞，但这同时也可能使他们暴露于迅速的血流动力学改变或闭塞前确切治疗间期延长所致的更高出血风险[24]。从我们的研究来看，与保守治疗相比，行血管内治疗的风险可能超过其获益，在为多数患者推荐侵袭性的栓塞治疗前，迫切需要更多证据以完善患者入选标准。
与ARUBA试验的关系
尽管ARUBA试验为随机对照试验设计，但因其设计不良、执行偏差以及拟议研究问题缺乏临床相关性而受到批评[35,36]。本研究中约20%的患者最初采取保守治疗这一事实证实了保守治疗仍然是特定AVM亚型，尤其是高级别未破裂AVM最常见的治疗手段之一；然而，对于其他未破裂AVM，是否行保守治疗的决策应始终与手术、放射治疗、栓塞治疗或联合治疗同时考虑。此外，正如我们研究中显著的治疗转变情况所证实的（图2），复杂的治疗决策过程很难通过最初的治疗建议来确定治疗分组，而更加反映了例如合并症或患者倾向演变等疾病进展或新状况出现的动态变化。我们研究中不遵守最初治疗建议的复杂情况也部分解释了ARUBA试验随机化时大量退出研究的状况。如前所述，选择具有较低出血风险的难以治疗的患者进行保守治疗或姑息性/治愈性栓塞是合理的，因为那些临床确定接受手术或放射治疗最佳的患者可以获得更好的血管造影和功能结局。事实上，本研究仅37%的未破裂患者是Spetzler-Ponce A级（其接受手术治疗更佳），支持了这一共识。相反，令人担忧的是，这一论断与ARUBA试验明显冲突，干预组中有约70%的Spetzler-Ponce A级患者，其中，114例患者中有30例（26.3%）仅接受栓塞治疗[35,37]。结合我们的研究结果，在未破裂的患者中，与保守治疗组相比，有或无治愈意图的单独栓塞可能导致出血事件控制更差且功能状态并无改善，因此，ARUBA试验中相当一部分结局欠佳的患者有可能是由于非保守的治疗策略造成的。然而，尽管存在缺点，ARUBA试验也让人们意识到文献中对于AVM保守治疗结局的低估。因此，现在有更多的研究关注于特定治疗方式相对于保守治疗的疗效[38-42]。
局限性
我们的研究存在局限性，因此需要更详细的阐述以确保我们的研究结果的可靠性。本研究中存在对治疗组的选择偏倚，我们通过比较可能影响两组之间治疗决策的患者和病灶特征来严格解决这一问题，并将组间分布不均的变量纳入多变量模型进行校正。与所有回顾性设计一样，我们的研究存在如患者选择流程图（图1）所示的归隐偏差。但我们试图通过严格的图表审查和数据检索来最小化这种风险，并尽量 保留我们研究中85%的原始队列。在我们机构中，只有一小部分患者接受姑息治疗或治愈性栓塞治疗，导致栓塞组的患者较少。治疗组之间患者的不均匀分布可能会限制统计效力，因此也会削弱我们校正多变量分析中混杂变量的效力。样本量小（尤其是栓塞组）使得我们无法进一步根据不同级别或分类进行队列分层。将来的多中心研究数据将通过改良的患者子队列证实并进一步探索治疗策略。
本研究的另一个局限性在于研究周期长。其主要原因之一是治疗的并发症需要很长的随访时间来观察。此外，血管内技术的不断进步以及其对AVM患者治疗结局的影响仍未被证实。矛盾的是，在最近的AVM栓塞系列荟萃分析中，尽管治疗率与早期研究相比有所增加，但更多最近的报告显示并发症发生率也同样更高[9]，这也暗示介入技术在患者结局上的进步可能是由患者选择的优化以及治疗策略的改进带来的。栓塞组包括了使用N-丁基-氰基丙烯酸酯和使用乙烯-乙烯醇共聚物的患者。这些材料在治愈率以及治疗后死亡率、致残率方面差异很小 ；然而，近期也有研究表明这些差异的临床意义可能值得怀疑[5,9]。
结 论
尽管已知栓塞在AVM治疗中的潜力，但其作为单独疗法的疗效有待进一步研究。我们的研究表明，对于未破裂AVM，单独栓塞相对于保守治疗并不能取得更好的功能预后，且可能导致更高的出血风险。这种出血风险的升高与年龄的增加和非脑叶AVM位置独立相关。对于不适宜行常规治疗的AVM患者，栓塞治疗前需要严格完善患者的选择办法，以确保AVM治疗的安全性和有效性。AVM的治疗决策是一个十分复杂且动态的过程，需要同时比较多种治疗手段。进一步的研究需要采取更具比较效力的办法，来确定针对特殊患者亚组的各种治疗手段的优势。
参考文献
