神外资讯【中华神外】专栏，每周发布一篇精选文章，今天刊登的是由孟凡刚、张建国在《中华神经外科杂志》2019年第十期“专家论坛”上发表的“脑深部电刺激术的应用领域和价值”，欢迎阅读。
摘要
随着脑深部电刺激术的靶点定位、电极和脉冲发生器技术的进步以及对疾病发生机制的进一步了解，目前其应用领域日趋广泛，由既往的帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍，逐渐发展至精神心理疾病、认知障碍疾病、癫痫、意识障碍等多种疾病的治疗。脑深部电刺激技术和应用领域的不断发展有望为更多的功能性疾病患者带来希望。
脑深部电刺激术（deep brain stimulation, DBS）是30余年来临床神经科学的重要进展之一。DBS主要通过对脑深部特定核团进行电刺激，以达到治疗疾病的目的。自1987年DBS首次应用于临床以来，因其具有可逆性和可调节性等优势，其应用领域日趋广泛，已发展成为多种神经和精神类疾病的手术治疗方式。目前，全球已有超过16万例患者接受了DBS手术治疗[1]。
帕金森病是目前DBS应用最多的疾病，其安全性、长期有效性已被证实[2]。DBS可以改善帕金森病患者的震颤、僵直、运动迟缓等运动症状，从而提高患者的生命质量。目前，临床上用于帕金森病治疗的靶点主要有丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）和苍白球内侧部（globus pallidus internus，GPi）。一般认为，STN和GPi对帕金森病患者运动症状的改善无明显差异，STN-DBS术后的减药量多于GPi-DBS。STN-DBS更适用于服药量较大或者有明显药物不良反应的患者；GPi-DBS则更适用于伴有异动症的患者。在认知和精神症状、中线症状的控制等方面，两靶点的治疗效果略有不同，对于有语言障碍、认知和情绪障碍的患者，GPi-DBS可能更合适。STN-DBS和GPi-DBS治疗帕金森病已分别于2002年和2003年得到美国食品药品监督管理局（FDA）的认证。尽管如此，STN-DBS及GPi-DBS对帕金森病的步态以及某些非运动症状的改善效果欠佳[3]。脚桥核可改善步态和姿势等中线症状，但目前尚需进一步研究。另有研究表明[4]，以丘脑未定带为刺激靶点的DBS对诸如语言障碍和吞咽困难等难治性中线症状可能有改善作用，但目前缺少足够的证据。
DBS治疗特发性震颤已于1997年得到美国FDA批准。特发性震颤的靶点主要选择丘脑腹中间核。有研究表明，丘脑下部区域可能是一个有效的治疗靶点；另外，丘脑外侧电刺激也可能有效[1,5]。
当前，DBS已经成为肌张力障碍的有效治疗方式，大量研究已经证实了GPi-DBS对全身性以及节段性肌张力障碍的改善作用，尤其对于DYT1肌张力障碍患者的作用尤为明确。2003年，DBS治疗原发性全身性和节段性肌张力障碍也获得了美国FDA人道主义器械豁免（humanitarian device exemption, HDE）。但是，对于其他类型的肌张力障碍，DBS的有效性尚未完全明确，这可能是由于该疾病的患者数量较少、相关研究缺乏以及手术效果在肌张力障碍亚型之间的异质性等[6]。GPi是最早用于治疗肌张力障碍的靶点，目前已证实STN-DBS治疗肌张力障碍也有效[7]，但尚不能确定两者的疗效差异。
随着靶点定位、电极和脉冲发生器技术的进步以及闭环刺激等更有效的刺激模式的发展，DBS的应用领域不断拓展，除了上述疾病之外，DBS已逐渐应用于以下几方面的疾病。
一、精神心理疾病
DBS是治疗神经和精神疾病的一种有效手段，在过去的几十年里，DBS在精神心理领域的进展一直慢于神经病学领域，部分原因可能是以往对手术治疗精神心理疾病的限制，也可能与精神心理疾病的异质性和复杂的神经解剖学有关[8]。
1.强迫症：强迫症是DBS治疗的一个适应证，也是DBS在精神性疾病中应用最多的疾病之一。2009年，美国FDA批准腹侧内囊/腹侧纹状体DBS可在HDE下用于治疗难治性强迫症。研究表明，半数以上的难治性强迫症患者对DBS有反应，其症状明显减轻；DBS治疗强迫症的靶点有很多，包括内囊、腹侧内囊/腹侧纹状体、STN、伏隔核等[9]。
2.难治性抑郁症：DBS治疗强迫症的有效性也促进了DBS在难治性抑郁症中的应用，但目前针对DBS治疗难治性抑郁症的研究多为小样本研究。DBS治疗难治性抑郁症的靶点很多，包括扣带皮质、内囊前肢、腹侧尾状核、外侧缰核和内侧前脑束的上外侧分支等。其中扣带皮质应用较多，大约50%的患者在术后18～24个月有治疗效果。但目前各种研究的结果不一，尚未发现某一靶点比其他靶点表现出更高的改善率，不同患者可能对相同靶点的反应不同，目前DBS治疗难治性抑郁症仍在探索之中[10-12]。
3.抽动秽语综合征：早在20世纪90年代末，DBS就已经开始用于抽动秽语综合征的治疗。但是，目前为止全球范围内DBS治疗抽动秽语综合征的患者例数有限。尽管如此，DBS治疗抽动秽语综合征的有效性已得到公认，患者的运动抽动和声音抽动改善明确，但对其神经和精神共病如注意缺陷多动障碍、强迫症等的治疗效果并不明确。目前，DBS治疗抽动秽语综合征常用的靶点有GPi、丘脑中央中核束旁核、伏隔核和STN等，但其最佳治疗靶点尚未明确[13-14]。
此外，也有DBS治疗成瘾、神经性厌食症、自闭症、精神分裂症、创伤后应激障碍有效的病例报道[15]。
二、亨廷顿舞蹈病
DBS在亨廷顿舞蹈病治疗中的应用尚处于起步阶段。目前接受DBS治疗的亨廷顿舞蹈病的患者较少，已有研究证实了GPi-DBS治疗亨廷顿舞蹈病的有效性[16]，但其对认知和其他运动方面的功能作用尚需进一步证实。丘脑、STN和黑质致密部也可能是有效的治疗靶点。未来研究的任务是进一步证实DBS治疗亨廷顿舞蹈病的有效性，并确定DBS治疗该病的最佳靶点。目前，欧洲一项多中心的临床试验正在进行，以进一步评估GPi-DBS治疗亨廷顿舞蹈病的有效性和安全性[16-17]。
三、阿尔茨海默病
四、慢性疼痛
自20世纪50年代，DBS开始用于疼痛的治疗，包括创伤后疼痛、幻肢痛、面部疼痛、神经丛撕脱、头痛、脊髓损伤等[19]。已有报道证实，刺激大脑的不同区域能够改善疼痛，包括感觉丘脑、导水管周围和脑室周围灰质以及前扣带皮质等[20]。尽管如此，DBS治疗慢性疼痛尚未得到美国FDA的认证，也尚未得到普及。因此，进一步进行随机对照研究尤为必要，但由于疼痛的自我评估存在主观性，对疼痛患者的DBS治疗结果评估较运动障碍患者的评估更加困难，所以在一定程度上减缓了DBS治疗慢性疼痛的发展。
五、难治性癫痫
目前，DBS已经越来越多地用于癫痫的治疗。临床随机对照试验已经证实DBS对难治性癫痫的治疗作用。研究显示[21]，DBS术后癫痫发作的频率可降低40%～50%，刺激器置入后随时间的延长其疗效逐渐提高，部分患者的癫痫发作可完全停止。DBS治疗癫痫常用的靶点有丘脑核团，如丘脑前核或中枢-中央区-束旁复合体，或海马本身，应用最多的核团是丘脑前核。不同核团的适用范围可能不同，丘脑前核-DBS主要用于治疗额颞叶癫痫；中枢-中央区-束旁复合体-DBS多用于治疗全身性癫痫；海马-DBS多用于治疗颞叶癫痫。丘脑前核-DBS的临床应用已得到欧洲批准，海马本身-DBS也已得到美国FDA认证。尽管如此，目前DBS仍不能代替切除性手术。由于癫痫是一种发作性疾病，反应性电刺激是治疗癫痫的一项很有前途的新技术。
六、意识障碍
目前，DBS用于治疗植物状态和微意识状态已有较多的病例报道，国内也有相关的专家共识出版[22]。尤其是对于微意识状态的患者，DBS术后意识状态的改善显而易见，这为意识障碍患者带来了希望。鉴于不同的意识障碍对DBS治疗的反应可能存在差异，在未来可尝试将DBS应用于有特定意识障碍的患者，并进行相关的随机对照研究[23]。
七、卒中
卒中患者往往会出现严重的残疾和生命质量受损，这可能与持续的不良反应和持续的神经功能缺陷有关。DBS对中枢神经性疼痛、运动障碍（震颤、肌张力障碍、运动不能）以及癫痫等有治疗效果；但是，对卒中后神经功能缺陷（瘫痪、共济失调、感觉缺失/麻木、吞咽困难、构音障碍等）的效果还十分有限。部分研究表明，内囊后肢DBS可能改善瘫痪[24]。目前，大部分相关研究均为病例回顾性研究，因此有必要进行更多的临床随机对照研究来进一步明确DBS治疗卒中后神经功能缺陷的有效性，并确定其治疗靶点和刺激参数。
八、肥胖
目前，DBS治疗肥胖尚处于研究阶段，部分病例研究显示[25]，DBS可能是治疗肥胖安全有效的方式，对不同靶点进行电刺激可能提高意志力、降低享乐冲动、提高代谢率，并在必要时增强或抑制在肥胖个体中发生改变的节点和通路的功能，从而发挥治疗作用。常用的靶点有外侧下丘脑、腹内侧下丘脑和伏隔核，其中外侧下丘脑应用最多，但目前相关的研究较少，尚需进一步研究证实。
总之，DBS的应用领域越来越广泛，正在改变着DBS疗法的应用现状。加强对DBS的新适应证、新靶点、新技术的进一步研究，有望为更多的功能性疾病患者带来希望。
参考文献
