小剂量顺铂联合依托泊苷治疗伴间脑综合征的儿童鞍区低级别胶质瘤（附四例报告） |【中华神外】2019年第8期“小儿神经外科”

神外资讯【中华神外】专栏，每周发布一篇精选文章，今天刊登的是由复旦大学附属儿科医院神经外科施伟、薛萍、赵瑞、李昊在《中华神经外科杂志》2019年第八期“小儿神经外科”上发表的“小剂量顺铂联合依托泊苷治疗伴间脑综合征的儿童鞍区低级别胶质瘤（附四例报告）”，欢迎阅读。

小剂量顺铂联合依托泊苷治疗伴间脑综合征的儿童鞍区低级别胶质瘤（附四例报告）

摘要

目的：

观察小剂量顺铂联合依托泊苷治疗伴间脑综合征的儿童鞍区低级别胶质瘤的疗效。

方法：

回顾性纳入2015年1月至2017年12月复旦大学附属儿科医院神经外科收治的4例鞍区低级别胶质瘤致间脑综合征患儿。其中男、女各2例；年龄中位数为16（6~34）个月。化疗前1例患儿因重度脑积水行脑室-腹腔分流术，4例均未行手术活组织检查或切除术；4例均采用顺铂（1mg·kg^-¹·d^-¹），第1~3天］和依托泊苷（5mg·kg^-¹·d^-¹，第1~3天）治疗10个周期。观察患儿的临床疗效。

结果：

4例患儿均顺利完成10个周期的化疗，无明显药物不良反应。化疗后随访中位时间为12（6~20）个月。临床症状均较前改善，体质量较前增加29.3%~50.0%，体质量开始增加的中位时间为化疗开始后7（3~12）个月。复查头颅MRI显示，2例肿瘤无进展，1例肿瘤较前缩小，1例肿瘤实质成分减少，1例环池病灶及1例第四脑室病灶均消失。激素水平较化疗前无明显变化。1例化疗后1年体质量增加，临床表现良好，遂行肿瘤部分切除；病理学证实为毛细胞型星形细胞瘤（WHOⅠ级），术后进一步行放疗。

结论：

小剂量顺铂联合依托泊苷的化疗方案对于改善鞍区低级别胶质瘤伴间脑综合征患儿的临床症状及控制肿瘤进展有良好的效果。

间脑综合征（diencephalic syndrome, DES）发病罕见，1951年由Russell等首次报道，表现为婴幼儿期发育障碍；尽管热量摄入正常或略有减少，患儿仍持续消瘦；眼球震颤、异常兴奋烦躁也是其特征性表现。通常继发于下丘脑前部或者来源于视路的低级别胶质瘤^[^1-2]，罕见继发于颅咽管瘤^[3^]。2017年，Klochkova等^[4^]通过文献综述报道目前仅有100余例。目前，对于以DES为临床表现的婴幼儿鞍区低级别胶质瘤的治疗并没有达成共识，手术创伤大，术后发生下丘脑-垂体-肾上腺轴损伤并发症的概率极高，故手术切除肿瘤需要慎重。有文献报道，以铂类、长春新碱为主的化疗方案对于低级别胶质瘤有效^[5^]。2015年1月至2017年12月复旦大学附属儿科医院神经外科采用10个周期的小剂量顺铂加依托泊苷的化疗方案治疗4例伴DES的鞍区低级别胶质瘤患儿，明显改善了患儿的临床症状，现回顾性报道如下。

资料与方法

1.一般资料（表1）：4例患儿中，男2例，女2例；年龄为6~34个月，中位年龄16个月。临床表现为极度消瘦4例，欣快感、烦躁3例，眼球震颤3例，食欲不振2例。

注：^a化疗后1年行肿瘤部分切除，术后病理学显示为毛细胞星型细胞瘤（WHOⅠ级）

2.辅助检查（表1）：入院均行头颅CT平扫及增强MRI检查，4例均提示鞍区实质性占位，无明显钙化，1例存在严重脑积水，1例伴发环池病灶，1例伴发第四脑室病灶。根据影像学和临床症状诊断为鞍区低级别胶质瘤伴DES。术前4例患儿甲状腺激素、生长激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇均正常，1例患儿存在低钠血症。

3.治疗方案：化疗前1例患儿因术前脑积水严重，行脑室-腹腔分流术，4例均未行肿瘤切除术或活组织检查术。采用小剂量顺铂（1mg·kg^-¹·d^-¹，第1~3天）及依托泊苷（5mg·kg^-¹·d^-¹，第1~3天）化疗10个周期，辅以营养支持及对症治疗。化疗期间每3个周期随访激素水平变化，每4~5个周期随访头颅MRI。化疗前告知患儿监护人病情及治疗相关并发症并签署知情同意书。

每一周期具体给药方法：第1~3天，静脉输注顺铂2h，25mg·m^-2·d^-¹；后依托泊苷输注30min，100mg·m^-2·d^-¹，给药前后进行水化。第1~4个周期每4周为1个周期，第5~7个周期每5周为1个周期，第8~10个周期每6周为1个周期。≤1岁或体质量＜10kg的患儿，给药剂量根据其体质量进行调整 (顺铂1mg·kg^-¹·d^-¹，依托泊苷5mg·kg^-¹·d^-¹)。

结果

4例患儿均顺利完成10个周期的化疗，无明显化疗不良反应。化疗结束后中位随访时间为12（6~20）个月。患儿临床症状均较前改善，体质量较前增加29.3%~50.0%，体质量开始增加的中位时间为化疗开始后7（3~12）个月。复查头颅MRI显示，2例肿瘤无进展，1例较前缩小，1例肿瘤实质成分减少，1例伴发环池病灶及1例伴发第四脑室病灶均消失。激素水平较化疗前无明显变化，1例化疗前有低钠血症，经化疗后电解质正常。1例化疗后1年体质量增加，临床表现良好，遂行肿瘤部分切除；术后病理学证实为毛细胞型星形细胞瘤（WHOⅠ级）；术后进一步行放疗。见表1，图1，2。

图1. 鞍区低级别胶质瘤致间脑综合征患儿（女，1岁4个月）化疗前后MRI。A，B. 化疗前MRI矢状位和轴位，显示鞍上实质性不规则占位，脑室扩张明显；C，D. 行脑室-腹腔分流术后，脑室扩张较前缓解，鞍上实质性占位，强化明显；E，F.10个周期化疗后8个月，MRI显示鞍上肿块较前相仿；G. 化疗后1年行手术部分切除肿瘤，术后行放疗，鞍上肿块较前缩小；H. 病理学显示为毛细胞型星形细胞瘤（WHOⅠ级）（HE染色×40）。图2. 鞍区低级别胶质瘤致间脑综合征患儿（男，6个月）化疗前后MRI。A，B. 化疗前MRI矢状位和轴位显示鞍上不均质占位，强化明显，第四脑室转移灶，小脑幕上脑室扩张；C，D.10个周期化疗后6个月，MRI显示鞍上肿块大致同前，第四脑室转移灶消失，脑室扩张同前。

讨论

DES的诊断通常是基于临床表现，包括经过正常或者轻微减少的热量摄入患儿仍存在严重的消瘦、欣快感及烦躁感明显等典型的症状，还有如皮肤苍白、低血压及低血糖等非典型表现，结合影像学检查提示鞍区、鞍上区、下丘脑区域存在占位性病变的存在，可明确临床诊断^[6^-7]。本组4例DES患儿平均年龄为16个月，临床表现和头颅CT、MRI显示与其他文献报道的相符合，可以明确诊断为DES。

鞍区下丘脑或视路低级别胶质瘤的完全切除通常比较困难，而且术后发生下丘脑垂体-肾上腺轴损伤的概率很高，因为病变以良性为主，所以大部分神经外科医生选择部分切除肿瘤，术后辅助化疗和（或）放疗，为较为稳妥也能够被多数家长所能接受的治疗方案^[8^]。但是，以DES为首发临床表现的鞍区低级别胶质瘤患儿，极度消瘦的营养状况使其对麻醉的耐受下降，手术的风险非常高；再者，患儿年龄以3岁以下为主，放疗并不推荐。因此，化疗成为首选的治疗方案，通过化疗使肿瘤不再进展甚至缩小，改善患儿的临床症状及营养情况，为后续可能需要的手术治疗、放射治疗提供条件。对于儿童不可切除和（或）有症状的低级别胶质瘤，目前并没有标准的化疗方案，多以铂类、长春新碱等单种或者多种化疗药物联合方案，笔者结合国内外相关文献，采取小剂量顺铂和依托泊苷的联合减量化疗方案。与其他化疗方案相比较，耳毒性和发生骨髓抑制的概率更低，更适用于伴DES的鞍区低级别胶质瘤患儿^[9^-12]。由于DES患儿严重的营养不良，所有患儿均需要接受高热量饮食。因此，根据患儿的营养状况和消化功能，为患儿制定个体化的营养支持方案^[^13]。本组3例患儿可口服进食，1例通过鼻胃饲管接受肠内营养。完成10个周期的化疗后头颅MRI显示疗效满意，提示小剂量顺铂联合依托泊苷的化疗方案可延缓肿瘤进展。其中1例患儿化疗后1年体质量增加，临床表现良好，获得了手术治疗机会。

DES患儿手术之后体质量的恢复通常是缓慢的，大约需要2年的时间达到正常水平。Kim等^[6^]回顾性分析了11例颅咽管瘤并发DES的患儿在诊断和治疗后2年体质量增长达到正常人群水平，而且增长速度与肿瘤的大小没有明确的相关性。本组患儿化疗结束后随访时间为6~20个月，所有患儿均存活；体质量开始恢复时间为化疗开始后3~12个月；体质量较前增加29.3%~50.0%。小剂量顺铂联合依托泊苷的化疗方案对本组患儿临床症状改善明确，体质量增长速度较文献报道手术治疗后恢复快，考虑与手术损伤因素对其影响更大有关。

文献报道，使用长春新碱或者长春新碱联合顺铂治疗低级别胶质瘤过程中常见的药物不良反应包括消化道症状、发热、贫血、血小板减少、粒细胞缺乏等^[^12,14]。本组化疗过程中药物不良反应不明显，考虑与化疗药物剂量小以及个体治疗反应差异相关。

综上，DES通常与下丘脑、视路低级别胶质瘤并发，是引起婴幼儿极度消瘦、恶病质的一个不常见却非常重要的因素，需要引起重视。通过小剂量顺铂联合依托泊苷的化疗方案能够改善这类患儿的营养状况、临床症状，延缓肿瘤的进展；药物不良反应小，患儿足以耐受。可为后续的手术治疗及放射治疗提供条件。

参考文献