室管膜瘤占儿童原发中枢神经系统肿瘤的6%～10%^[1]，是儿童中枢神经系统的第三大肿瘤。该病主要发生于＜7岁的儿童中，＜3岁者占25%～51%。研究表明，各级别室管膜瘤患者的5年总生存率为83.4%，10年总生存率为79.1%^[2]。复发后的患者往往预后较差，2年存活率为20%～49%^[3]。低龄儿童患者的预后普遍较大龄儿童和成人差，患者的预后与肿瘤的生长部位以及分子遗传学变异亦有明显关联^[4-5]。尽管多项研究表明了术后辅助放疗的益处^[6]，但对于化疗的有效性以及化疗方案的选择仍有争议。约有50%的儿童患者可能复发^[7]，而对复发患者的治疗方法仍在不断探索中。本研究回顾性分析48例儿童颅内室管膜瘤患者的临床资料，并结合文献探讨其临床特征、治疗策略以及预后，以期为后续的研究提供有价值的临床数据。

1.临床资料：回顾性纳入2012年9月至2016年9月于首都医科大学附属北京天坛医院神经外科首诊的48例儿童颅内室管膜瘤患者，其中男32例，女16例；中位诊断年龄为4岁（1～13岁）。肿瘤位于小脑幕上14例，小脑幕下34例。临床表现：呕吐34例，头痛或头晕29例；病变位于小脑幕下的21例患者存在走路不稳、嗜睡、颈部疼痛、斜颈以及饮水呛咳，病变位于小脑幕上的8例患者存在肢体力弱、抽搐和肌张力增高。所有患儿监护人均知情同意并签署知情同意书。

2.影像学检查：术前48例患儿均行头颅CT及MRI增强扫描，观察肿瘤的部位及其与重要功能区的关系，以此确定手术方式。术后1周行头颅MRI平扫+增强扫描，明确手术切除程度和肿瘤残余情况。

3.手术方法和手术效果评估：对于小脑幕上肿瘤，多根据肿瘤所在部位选择手术入路；对于小脑幕下肿瘤，多采用后正中入路切除肿瘤。肿瘤全切除的定义为术中显微镜下无明显可见的肿瘤组织及术后影像学检查结果显示无肿瘤残余；次全切除定义为术中显微镜下有肉眼可见的肿瘤组织残余或术后影像学检查结果显示有残余肿瘤组织。

4.辅助治疗方法：对于病理学级别较高的室管膜瘤［世界卫生组织（WHO）Ⅱ、Ⅲ级］，多采用手术+术后放、化疗。放疗主要针对≥3岁的患儿，对术区进行局部照射（总剂量为54.0～59.4Gy）。＜3岁的患儿则先予辅助化疗，年龄达到3岁后再考虑进行放疗。共36例患儿进行了初始放疗。化疗方案以环磷酰胺+长春新碱（CTX+VCR）和卡铂+依托泊苷（CBP+VP16）为基础，对于＜3岁者，在此化疗方案的基础上加2个疗程的甲氨蝶呤（HD-MTX），部分患者予替莫唑胺口服。31例患儿在初次手术后行辅助化疗，接受CTX+VCR和CBP+VP16为基础的化疗方案，其中7例同时联合替莫唑胺进行化疗，11例仅予口服替莫唑胺治疗。

5.术后随访和预后评估：对所有患儿进行电话或门诊随访，术后3个月、6个月以及随后每6个月至1年复查头颅增强MRI。记录患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。

6.统计学方法：使用SPSS 24.0软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier法分析患者的PFS和OS，采用Log-rank检验比较各组间的生存率是否存在差异。应用单因素分析探讨性别、诊断年龄、手术切除程度、放疗、化疗等因素对患者预后的影响，并将具有统计学意义的因素纳入Cox多因素回归分析，明确患者生存时间的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.初次手术结果、并发症以及病理学结果：48例患者在初次治疗时均行手术切除，31例（病变位于小脑幕下23例，小脑幕上8例）达到肿瘤全切除，17例行次全切除。全切除肿瘤的患者中，5例术后出现并发症，包括视力障碍、共济失调、缄默、一侧肢体偏瘫等。术后病理学结果显示，间变性室管膜瘤26例（WHO Ⅲ级），部分间变性室管膜瘤18例（介于WHO Ⅱ级和Ⅲ级之间），经典型室管膜瘤4例（WHO Ⅱ级）。

2.术后复发、治疗情况以及病理学结果：复发患者共28例（病变位于小脑幕上8例，小脑幕下20例），21例为局部复发（其中20例行再次手术治疗）；7例除了在肿瘤原发部位出现肿瘤进展外，其余脑组织、软脑膜或脊髓亦有不同程度的播散（其中4例行再次手术治疗）。肿瘤全切除的31例患者中，复发15例，其中14例接受再次手术，术后行放疗和（或）化疗；行次全切除的17例患者中，13例复发，其中10例接受再次手术，并根据初次治疗情况予放疗和（或）化疗。36例患者在第1次手术后进行了局部放疗，其中10例在首次复发后行放疗，并根据复发情况行全脑全脊髓照射（总剂量为36.0Gy）以及播散部位照射（总剂量为41.4～50.4Gy）。31例患者在第1次手术后进行化疗，其中11例在首次复发后进行了化疗。≥2次复发的13例患者中，6例由于肿瘤播散转移等原因而最终放弃手术。28例复发患者的初次手术病理学结果为：胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性率为89.3%，10例少突胶质细胞转录因子-2（Olig-2）呈阳性或散在阳性，11例上皮细胞膜抗原（EMA）呈阳性或弱阳性，9例Nestin蛋白呈阳性表达，Ki-67阳性表达率为4%～80%。

3.随访结果：术后随访时间为5～68个月，中位时间为34个月。截至末次随访（2018年12月），共有32例存活；16例死亡，其中2例因脑积水死亡，14例因肿瘤复发而死亡。手术至首次复发的中位时间为15.5（2～31）个月，复发次数为1～5次，首次复发后的中位生存期为21.0个月（3～55个月），复发的28例患者中，14例至末次随访仍存活，其中存活时间＞3年10例。48例患者的3年总生存率为70.8%（图1A），无进展生存率为29.3%（图1B），28例复发患者的3年总生存率为62.1%（图2）。再次手术实现全切除的7例患者中，6例至末次随访仍存活，仅1例第2次复发后死亡（未行手术）。第1次术后原位复发且合并远处转移的7例患者中，有6例死亡。

图1. 48例儿童室管膜瘤患者的Kaplan-Meier生存分析曲线，A.总生存期；B.无进展生存期。图2.肿瘤复发对48例儿童室管膜瘤患者总生存期影响的Kaplan-Meier生存分析曲线。图3.初次手术切除程度对48例儿童室管膜瘤患者无进展生存期(A)和总生存期(B)影响的Kaplan-Meier生存分析曲线。图4.末次手术切除程度对48例儿童室管膜瘤患者总生存期影响的Kaplan-Meier生存分析曲线。

4.PFS和OS的影响因素分析结果：Kaplan-Meier分析结果显示，初次手术切除程度为全切除和次全切除患者的无进展生存率分别为44.2%和14.7%，二者PFS的差异有统计学意义（P=0.027，图3A），但OS的差异无统计学意义（P=0.293，图3B）。复发患者与未复发患者OS的差异有统计学意义（P=0.035，图2）。末次手术切除程度为全切除、次全切除以及未切除患者的3年总生存率分别为90.4%、58.3%、10.0%，且差异有统计学意义（P＜0.001，图4）。Cox回归模型单因素分析结果显示，患者的诊断年龄、肿瘤部位、末次手术切除程度可能为儿童室管膜瘤患者OS的影响因素（均P＜0.05，表1）；将单因素分析结果P＜0.05的因素纳入多因素分析，结果显示，仅末次手术切除程度为患者OS的影响因素（RR=3.568，95%CI：1.638～7.775，P=0.001，表1）。

与成人室管膜瘤不同，儿童室管膜瘤90%以上发生于颅内，其中2/3位于小脑幕下，超过1/2的儿童患者诊断时年龄＜5岁^[8]。Messahel等^[9]的研究表明，84%的颅内室管膜瘤患者会出现局部复发，25%发生远处转移。本组48例患者中，有28例出现复发，其中7例出现原位复发合并远处转移。复发的患者大多无明显的临床症状，而有症状的复发患者中，呕吐最为常见，同时笔者发现，初诊时与复发时的症状并无明显的一致性。Messahel等^[9]将初次术后与复发后的肿瘤样本进行对比，发现15%的患者肿瘤病理学级别有所升高。尽管本研究中对这一结果无法予以证实，但在部分患者中发现肿瘤级别有所升高。既往研究表明，复发室管膜瘤的中位生存时间为8.7～24.0个月，复发后的2年存活率为20%～49%^[3,7]。而本研究中，术后复发患者3年的总生存率为62.1%，高于文献报道结果，这可能与本组患者术后定期复查、复发后及时行再次手术切除以及辅助治疗手段的应用有关。但是，尽管复发的室管膜瘤患者可能出现较长时间的缓解，但大多数在疾病复发后数年内死亡（相关论文待发表）。

本研究中，发生于小脑幕上的室管膜瘤患者的3年无进展生存率和总生存率（分别为35.6%和71.6%）均高于小脑幕下室管膜瘤患者（分别为26.5%和61.4%），究其原因，除了解剖部位的不同而出现的分子亚型差异，位于小脑幕上的室管膜瘤更易获得全切除，而发生于小脑幕下的室管膜瘤，尤其是发生于第四脑室的肿瘤，常常由于与脑干结构粘连、包绕延髓和上颈髓等原因，而往往无法完全切除，这不仅增加了二次手术的风险，也提高了复发的概率，在一定程度上影响了患者的临床结局。然而，统计学分析结果表明，尽管肿瘤所在部位在预后结局上可能存在差异，但其并非影响患者预后的独立因素。此外，WHO Ⅱ级和Ⅲ级室管膜瘤的组织学区分一直是困扰病理学家的重要问题，有学者曾经对3项独立的队列试验进行系统性回顾研究，由5名神经病理学家对221例室管膜瘤进行病理学分级，然而，仅有不到50%的一致率，因此许多学者认为组织病理学分级或许缺乏可靠性和可重复性^[10]。本组首次术后的病理学结果提示，4例为WHO Ⅱ级室管膜瘤，Ⅱ、Ⅲ级之间18例，其余26例为Ⅲ级，且不同病理学级别的患者在生存结局上并无明显差异。

手术切除是治疗颅内室管膜瘤的主要方法，肿瘤切除程度也是影响后续治疗以及预后结局的重要指标^[11]。理论上对所有室管膜瘤患者均应行全切除术，而部分患者由于肿瘤体积较大或手术技术等原因，使得第一次手术未能达到全切除，但在后续的治疗中实现全切除。总的来说，达到全切除的室管膜瘤患者的5年生存率为70%，但不完全切除患者的5年生存率要低于50%^[12-13]。本组31例患者在初次治疗中实现全切除，17例行次全切除，单因素分析发现初次手术切除程度可能影响患者的PFS（P=0.027），但对于OS无影响（P=0.293）。究其原因，考虑可能为17例次全切除的患者中，有7例患者在后续治疗中实现全切除；另外，尽管部分患者第一次手术实现全切除，但在后续随访中出现复发及远处播散转移，导致再次手术无法进行全切除，临床结局更差。本研究纳入末次手术切除程度进行单因素分析，结果表明，不同的肿瘤切除程度（全切除、次全切除、未手术）可能为OS的影响因素（P＜0.05），将其纳入协变量进行Cox多因素生存分析，结果表明，末次手术切除程度为OS的独立预测因素（P=0.001）。

在进行局部肿瘤控制和提高生存率方面，放疗对于室管膜瘤的作用已被证实。圣裘德儿童医院的研究结果显示，对室管膜瘤患者采用三维适形放疗（59.4Gy），在病变的局部控制、患者的无病生存率和总生存率方面均得到显著改善，而且在儿童患者的发育过程中也并未增加其神经认知缺陷^[13]。欧洲神经肿瘤学协会（EANO）室管膜瘤工作组的指南^[14]建议，对于18个月以上的儿童，应行术后适形放疗，剂量为59.4 Gy；12～18个月的儿童或神经功能较差的较大儿童可接受54.0 Gy的适形放疗；18个月以下的患儿可以考虑单纯化疗，建议对12个月以下的儿童予以化疗，对于有脑脊液播散证据的患者可采用颅脑脊髓照射。本组46例患者进行了放疗，且放疗时年龄均＞3岁。尽管有研究表明，放疗年限可放宽，并且提出调强放疗可减少晚期并发症的发生^[12]，但考虑到潜在的神经功能损伤、智力发育影响等问题，本组仍采用以3岁为时间节点的放疗标准。最新的质子治疗可能在治疗室管膜瘤方面有一定作用，同时质子治疗可减少小脑以及其幕上区的放射剂量，在一定程度上减轻对神经认知功能的损害^[15-16]。至末次随访时，1例患者正在接受质子治疗，但其效果有待进一步随访。

尽管有文献报道，一些化疗药物对于室管膜瘤的治疗有效，尤其是复发或难治性室管膜瘤，但目前对此仍存争议^[17-18]。本研究中，42例患儿应用化疗，其主要有3种方式，其一为CTX+VCR和CBP+VP16为基础的静脉用药，另一种是口服替莫唑胺，还有一类是静脉用药联合口服替莫唑胺。24例静脉用药患者在进行手术切除后，采用CTX+VCR和CBP+VP16交替治疗各5个疗程，分析发现该组患者的3年生存率为71.5%，口服替莫唑胺的11例患者为63.6%，联合治疗方案的患者为83.3%。单纯应用替莫唑胺治疗的患者并未显示出明显的生存优势，而且COG（肿瘤学中心研究组）Ⅱ期研究中也对替莫唑胺的作用提出质疑，并认为其在儿童和青少年疾病的治疗中效果不佳^[19]。然而，联合静脉用药和口服替莫唑胺的方式似有一定的作用^[20-21]。值得注意的是，本研究中，7例患儿在接受放疗之前年龄未达到3岁，本组在CTX+VCR和CBP+VP16为基础的化疗方案中加入2个疗程的MTX+VCR，目前有6例患者仍存活，显示出了较好的生存结局，但由于样本量较少且无对照组，因此无法得出明确的结论，但该方案对于延长3岁以下儿童生存期的作用仍值得进一步研究。

综上所述，对于儿童颅内室管膜瘤，首次手术切除程度是影响患者无进展生存期的因素，对于多次复发的病例，复发后的手术切除程度与患者总生存期的关系更为密切。放疗作为一种基础治疗手段，仍在不断地规范化。尽管化疗的意义仍不明确，但联合化疗似乎能提高3岁以下患儿的生存预后，并也可作为一种治疗手段应对复发性和难治性室管膜瘤。