瑞典隆德大学临床科学系的Eskil Elmér等对重型TBI患者进行NeuroSTAT的IIa期安全性和药代动力学（pharmacokinetics，PK）研究，称为哥本哈根颅脑损伤环孢素研究（Copenhagen Head Injury Ciclosporin, CHIC），确定环孢素治疗重型TBI患者的安全性和药代动力学特征，结果发表在2019年8月的《Journal of Neurotrauma》上。

——摘自文章章节

从病理生理学角度来看，创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是一种双相损伤；首先是原发性损伤，随后是继发性损伤级联反应，发生于原发性损伤后数天或数周。线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）的开放是继发性损伤级联反应的重要病理生理学机制。在生理状况下，mPTP关闭，但受伤后，线粒体发生渗透性转变，对细胞产生不利影响。既往体内研究显示，环孢素（Ciclosporin，即cyclosporin和cyclosporin A）具有良好的神经保护特性，通过抑制mPTP的亲环孢素D依赖性活化，限制继发性损伤级联反应，发挥神经保护作用。目前已完成三项关于环孢素治疗TBI的临床IIa期研究，结果表明，大剂量环孢素对TBI患者是安全的、具有改善预后的趋势，但研究样本量太小，无法排除环孢素引起不良反应的可能性。NeuroSTAT是一种新型的环孢素脂肪乳剂，不含有潜在有害的Kolliphor®EL增溶剂（即以前的Cremophor®EL），其安全性在其他患者中得到证明。最近，NeuroSTAT在猪脑挫伤实验模型中的研究显示，实质性脑损伤的体积减少35%，可作为改善神经元损伤和代谢标志物。瑞典隆德大学临床科学系的Eskil Elmér等对重型TBI患者进行NeuroSTAT的IIa期安全性和药代动力学（pharmacokinetics，PK）研究，称为哥本哈根颅脑损伤环孢素研究（Copenhagen Head Injury Ciclosporin, CHIC），确定环孢素治疗重型TBI患者的安全性和药代动力学特征，结果发表在2019年8月的《Journal of Neurotrauma》上。

该项于2013年6月至2017年5月期间，在丹麦哥本哈根大学医院神经外科进行的开放标签、非对照、单中心IIa期的CHIC研究，纳入16例GCS评分4-8分、入住重症监护室和置入脑室外引流（EVD）的非穿透性重型TBI成人患者。排除双侧瞳孔散大固定、脊髓损伤、纯硬膜外血肿患者及伴肝肾疾病者。

主要研究目的是确定环孢素的两种给药方法在治疗重型TBI患者的安全性和有效性。安全性变量，包括血液样本的肝、肾功能指标以及感染、颅内压、ECG变化及生命体征等。药效学研究指标，包括评估脑损伤的生物标志物、使用脑实质微透析测量和脑脊液（CSF）中与脑损伤相关蛋白生物标志物监测值。

首先给予所有患者2.5mg/kg的NeuroSTAT初始剂量，然后以5mg/kg/天或10mg/kg/天剂量连续输注5天。前10例患者接受5mg/kg/天的较小输注剂量，而后6例患者接受10mg/kg/天的较大剂量。两个剂量组患者均未出现死亡者，实验室安全性参数和生命体征等无明显差异。

药代动力学分析证实，环孢素在CSF中的终末t_½（消除半衰期）由血液中的t_½确定；同时CSF药物浓度检测值与脑暴露剂量存在依赖性。患者间体内血药浓度的变异性有限，而CSF中浓度的变异性大于血液，尤其表现在到达最大药物浓度时间（T_max）。脑微透析结果显示，两个剂量组间不存在明显差异。脑脊液生物标志物分析显示，胶质纤维酸性蛋白、神经微丝蛋白、tau蛋白和泛素羧基端水解酶L1等四种生物标记物在5天治疗期间表现为一致下降的趋势，而治疗期后几天在大多数患者中检测到较高的上升数值。总体上，四种生物标志物在环孢素输注期间均下降，但在输注结束后24-48小时内上升，其趋势变化均具有显著的统计学意义。

研究结果表明，在严密的肾功能监测情况下，重型TBI患者连续5天接受输注新型环孢素脂肪乳剂，既安全又有良好的耐受性；环孢素能够通过TBI患者的血脑屏障，达到脑实质内。由于TBI的治疗具有挑战性，应用NeuroSTAT的安全性和有效性还需要进一步开展双盲、随机、安慰剂对照研究的临床试验证实。