EDITORIALS 

1.胶质瘤病毒治疗中的抗肿瘤免疫反应

Antitumor immune response during glioma virotherapy 

Gilbert C Youssef, Candelaria Gomez-Manzano, Raymond Sawaya, Juan Fueyo

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1087–1088, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz114

溶瘤病毒可以有效地整合到肿瘤免疫治疗中，因为它们在肿瘤免疫周期中靶向多个步骤。这些特征使得溶瘤病毒成为优化癌症免疫治疗组合策略的前景药物。最近，美国德克萨斯州休斯顿的MD安德森癌症中心Juan Fueyo教授就胶质瘤病毒治疗中的抗肿瘤免疫反应进行了概括性综述。

近期有研究表明，溶瘤病毒疗法是一种很有前途的治疗恶性脑肿瘤的方法。最近，Lang和他的团队研究发现，在单独用溶瘤腺病毒瘤内注射治疗的复发恶性脑肿瘤患者中，存活时间超过3年的可达20%。同样，用具有复制活性的脊髓灰质炎病毒治疗的一项研究，也得到了类似的结果。

尽管有报告发现患者在感染病毒或疫苗接种过程中，体内肿瘤会出现减小或退化，但肿瘤免疫治疗的创始者Coley和他的团队仍提议在治疗进展性肿瘤中使用灭活的病原菌。在90年代早期，Martuza和他的团队研究表明：基因修饰的溶瘤疱疹病毒感染了小鼠后会导致其体内携带的人胶质母细胞瘤破坏、缩小，并且该研究认为病毒可以被设计成选择性的只在癌细胞中复制，这份开创性的研究报告引发了当代溶瘤病毒领域的快速发展。自此，开展了多项成人试验，近期也有关于儿童的临床试验，对溶瘤疱疹病毒进行检测（如NCT 0311388，NCT 2031965，NCT 02457845），旨在阐明单纯疱疹病毒 (Herpes simplex virus,HSV)的抗癌作用，尤其是抗胶质瘤作用的分子机制。

虽然，在一些患者身上已经证明hsv作为单一药物具有抗胶质瘤作用，但试验结果强烈建议，它应与其他疗法结合使用，以期在绝大多数恶性胶质瘤患者的治疗中产生疗效。

针对特定基因或异常蛋白的靶向药物的研发以及研发新型的癌症治疗方法，是癌症基因组计划的一项近期规划。这一规划激发了人们的研究热情，研究新个体化治疗和精准治疗策略，以期特异性地抑制癌细胞中异常激活的分子通路。有丝分裂和细胞增殖的信号源于细胞膜，MEK通路构成了这些信号源向下传导的枢纽。由于其在肿瘤发生和发展中的重要作用，该通路上许多分子已成为肿瘤抑制剂的靶点，其中一些小分子已经实现临床应用，例如：曲美替尼有望用于治疗儿童胶质瘤。尤其是与BRAF抑制剂联合应用效果更佳。因为BRAF和MEK传导通路的异常经常在同一肿瘤中共存，使用单一药物（包括小分子抑制剂）难以在每位患者身上都诱导出显著的抗胶质瘤疗效，这也是批评病毒疗法观点的来由。

在本期的Neuro-Oncology杂志上，Yoo和其合作者共同报道了oHSV和曲美替尼联合应用的抗肿瘤作用。有趣的是，他们发现oHSV通过抑制曲美替尼介导的丝裂原活化蛋白激酶信号途径的反馈激活来提高曲美替尼的疗效。而且最具创新性的一点是病毒的感染增加了曲美替尼在血脑屏障中的通透性，提高了药物的生物利用率。重要的是，这种联合治疗的益处是相互的：在oHSV治疗中，曲美替尼可导致小胶质细胞/巨噬细胞源性肿瘤坏死因子α（TNFα）的分泌显著减少，但不抑制CD8+T细胞介导的免疫激活。这一点非常关键，因为T细胞活化是oHSV和曲美替尼联合作用的主要机制之一，最终可显著提高具有免疫活性的胶质瘤小鼠的生存率。

溶瘤病毒联合化疗测试结果显示：无论联合何种抗癌药物，通常都会增强其抗癌效果。这种联合效应的原因和原理可能是多方面的，可能是病毒感染产生新的药物靶点，也可能是药物介导了细胞凋亡，从而改善了宿主细胞对感染性病毒粒子的释放缺陷，此外病毒介导的血脑屏障破坏也可以改善脑组织对抗癌药物的摄入。这是Yoo研究的独到、重要的发现。然而同理，药物更容易进入大脑，反过来可能增加细胞毒副作用。此外，血脑屏障破坏可能改变化疗药物治疗的标准剂量，增加临床医生准确计算靶向抑制剂最佳剂量的难度。

抗肿瘤免疫反应是病毒治疗的关键因素，免疫反应是把双刃剑，它既可以对抗肿瘤、也会对病毒发挥免疫作用，目前在临床中很难确定免疫反应是针对肿瘤还是针对病毒的。在没有联合其他治疗时，单独溶瘤病毒治疗可以使大多数肿瘤持续减小，这是目前唯一有效的证据。更重要的是，抗肿瘤免疫反应能够成功诱导约20%的患者体内肿瘤减小，但我们还不知道其原因所在。目前，众多的研究重点聚焦在揭示其分子和细胞机制，即：初始的抗病毒免疫反应如何转换成抗肿瘤反应，以及肿瘤微环境是如何使两种免疫反应共存的。有趣的是，沿着这个思路，Yoo和其合作者的研究数据表明：TNFα是辅助性T1细胞因子，像其本身经典的抗肿瘤抗病毒免疫反应一样，TNFα抑制剂也具有抗肿瘤免疫反应。这个发现表明：TNFα可能与抗病毒免疫反应的程度有关，从而使肿瘤相关抗原在免疫反应中免受攻击。不过，这个假说需要在将来的研究中进一步证实。

【闫冬冬 、杨建凯】

2.恶性胶质瘤预测生物标志物的发现

Discovery of predictive biomarkers in malignant gliomas 

Matthias Holdhoff

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1089–1090, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz120

分子标记物的迅速发现彻底改变了我们对胶质瘤生物学的认识。有一些分子指标，能够预测出某些治疗方法的更好的疗效的可能性。这些分子标志物包括可以预示对烷化剂具有更好的治疗反应的O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)启动子的甲基化，可以预示对化疗显著敏感额1p和19q的共缺失与异柠檬酸脱氢酶(IDH)同时突变，以及根据最近CATNON研究中期结果显示的IDH单突变也可以预示对化疗敏感。这些已建立的预测指标是在标志性的前瞻性临床试验完成期间或之后确定的。但在癌症“组学”时代，能否在前临床阶段确定和验证这些指标的有效性仍待商榷。本期Neuro-Oncology杂志中，研究者利用患者衍生的原位异种移植胶质母细胞瘤(GBM)模型，在临床前确定潜在的预测标记。作者表明，已发现的基因信号的预测性质可以在TCGA的数据集中进行验证。这项研究有一些内在的局限性，包括肿瘤微环境的差异和宿主中缺乏适应性免疫系统，GBM模型与实际患者在血脑和血液肿瘤屏障方面也有差异。考虑到这些局限性，研究人员发现，对GMB来说，前临床模型驱动的生物标记物的发现需要通过TCGA对基因信号进行更明确验证，因为它需要使用先前完成的随机对照试验中的组织和数据库。对放射治疗与TMZ的受益进行更精确的预测，可能会在对新诊断的GBM的治愈标准，或复发性疾病患者的临床试验提出挑战的临床试验中获得相关性。进行最佳组织培养和建立生物标记物验证数据库的机会可能只存在一次。GBM中的预测标记物的开发研究将在未来产生各种各样的有效的GBM疗法，这些有效的预测指标将产生重大的影响。

【杨晓琛、洪新雨】

3.HDAC抑制剂对治疗SHH型髓母细胞瘤的作用研究

HDAC inhibitors to the rescue in sonic hedgehog medulloblastoma 

Oren J Becher

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1091–1092, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz115

髓母细胞瘤(MB)是儿童最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤。它分为4种分子亚群：sonic hedgehog (SHH)，wingless， Group 3，以及Group4。其中，SHH 组MB 通常在SHH的受体 PTCH1上出现失活突变，或者在SMO上出现激活突变。后者是一种G蛋白偶联受体，在没有SHH时被PTCH1抑制，但在SHH与PTCH1结合时被去抑制以激活GLI转录因子(图1)。SHH 组MB的治愈率与年龄有关，婴儿的10年生存率约为75%，儿童为50%，成人为34%。20几年前，人们希望SMO抑制剂环巴胺可作为SHH MB的治疗药物。然而直到2019年，SHH通路抑制剂仍未被FDA批准用于SHH组MB儿童，而是被批准用于基底细胞癌。 

基于这一背景，Rosalind Segal及其同事报告了他们的无偏倚体外药物筛选的结果，以确定有希望治疗SHH组MB的分子。作者使用的小鼠MB细胞系源自PTCH1+/ -小鼠自发产生的MB，这一细胞系随后被发现含有p53突变，这是一个更具侵袭性的模型的标记。他们筛选了960种药物，并鉴定出组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂是SHH通路的有效抑制剂。随后的验证结果显示，HDAC抑制剂在SMO抑制剂耐药株中也具有活性。有11种HDAC酶分为4类，对人类肿瘤的分析表明，SHH 组MB中I类HDAC（由HDAC 1、2、3和8组成）上调最多。需要进一步的研究来阐明HDAC1和HDAC2调节SHH途径的所有机制（图1）。在体内的观察中，作者选择专注于一种特别有效的泛HDAC抑制剂：quisinostat。尽管在小鼠中使用quisinostat的数据令人信服，但quisinostat对SHH 组MB患儿的疗效仍有待确定。

【黄惟、吴赞艺】

4.儿童患者放疗的海马回避

Hippocampus avoidance in pediatric patients 

Roshan Sethi, Shannon MacDonald

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1093–1094, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz110

海马回避（HA）在成人脑转移性肿瘤的全脑放射治疗中广泛应用。然而在儿童患者的认知保留策略的证据非常有限。在本期杂志中，Acharya等对儿童和青少年低级别胶质瘤放疗后的认知功能进行了前瞻性的队列研究，中位随访时间将近10年，这比大多数成人HA研究更长。报告表明海马放射剂量对短时记忆和长时记忆都有显著影响。整个海马受照40Gy以上会在10年后对短期记忆造成2个标准差的损失。这已经考虑到对记忆影响更大的因素如诊断时的年龄和脑积水。

下一步需要对低复发风险的儿童低级别胶质瘤、颅咽管瘤患者等通过儿童肿瘤协作组进行前瞻性队列研究进行验证。Acharya采用一位放射肿瘤专家依据RTOG 0933图谱回顾勾画海马，在多中心的前瞻研究中，需要保证海马勾画的准确性和一致性。我们有先进的影像工具和精确的放疗技术，可以选择性的避开重要的结构，还需要确定如何能够降低治疗对智力以及速度的影响，以提高患者生存质量。

该研究采用了非常具体的认知功能指标：干扰后回忆各种长度和关系的单词。需要更全面的评估来确定其如何影响患者长期社会经济地位，就业状态和教育水平。回答患者及其父母的共同问题-他们可以在何种程度上正常生活？

随着我们不断提高儿童颅内肿瘤的生存，我们需要给幸存者更多的关注。这项研究确定了一种在不影响肿瘤控制的前提下，简单而有潜力可能会对长期生活质量产生重大影响的技术。

【席青松】

5.新颖的研究：头颅MRI描述肿瘤代谢

A new study in contrasts: brain MRI for the depiction of tumor metabolism 

Timothy J Kaufmann

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1095–1096, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz121

基因和分子病理改变在理解肿瘤生物学特征及预测治疗反应方面的重要性已得到普遍认可。通过影像学以非侵袭性的方法预测肿瘤的基因和分子改变成为目前研究的热点。IDH突变和1p19q缺失是胶质瘤影像研究的目标。MR波谱、弥散、灌注、磁导率、图像纹理分析、酰胺质子转移成像均被用于预测胶质瘤IDH突变状态。

CEST-SAGE-EPI是一种新颖而复杂的MR脉冲序列，它为我们提供了两个新的独立图像对照，与组织pH值和缺氧程度相关。作者对90例脑胶质瘤患者进行了回顾性分析发现，IDH野生型和IDH突变型的胶质瘤之间具有明显的代谢差异，后者通常表现为PH降低与缺氧均不明显。本研究中，pH加权和缺氧加权MR参数也与肿瘤细胞HIF1α和Ki67染色指数相关。

然而，作者发现通过CEST-SAGE-EPI鉴别胶质瘤的IDH突变状态的准确性并不满意(81%敏感性和81%特异性，AUC=0.86)。这是由于除了组织PH值和氧摄取之外，其它诸多因素会干扰对PH与缺氧程度敏感的MR参数计算，例如数据处理分析过程中非设定变量、胶质瘤组织基因及代谢的不均一性等。尽管存在这些潜在的局限性，但值得肯定的是，研究中引入了这两种新颖的测定代谢状态的MRI技术。在这个人工智能飞速发展的时代，仅使用标准的MRI解剖图像就已经能够确定94%的IDH1突变状态，如果我们给AI提供新的生理及代谢功能的图像，它将有更为出色的表现。

【孙毓奇、万大海】

REVIEWS

1.壁垒：脑肿瘤临床试验登记和入组的阻碍因素

Barriers to accrual and enrollment in brain tumor trials 

Eudocia Q Lee, Ugonma N Chukwueke, Shawn L Hervey-Jumper, John F de Groot, Jose Pablo Leone ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1100–1117, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz104

恶性脑肿瘤患者预后不良与诸多因素相关，临床试验入组率极低就是其中之一，而此项是目前通过努力就可以改变的。针对患者与神经肿瘤研究资助人的调查表明，多数符合条件的患者有参加临床试验的意向，而临床医生极少与患者讨论或推荐参加临床试验。因此包括SNO、RANO、ABTC等多家神经肿瘤研究组织提出将临床试验入组人数翻倍的五年计划。本文深入分析导致脑肿瘤试验低入组率的各项影响因素与相应解决方案。

表1.阻碍脑肿瘤试验患者入组的各种因素与可能解决方案

【杨远达、万大海】

2.脑组织的治疗性坏死：神经肿瘤学的一项临床挑战

癌症治疗时对脑组织的副作用是神经肿瘤学面临的一个重大挑战。脑组织坏死（治疗性坏死[TN]）作为癌症治疗过程中对大脑的不良结局，其诊断和治疗较为困难。

本期杂志中，Sebastian F. Winter等人讨论了目前与TN相关的临床和研究实践中存在的挑战，指出最终目标是改善受神经肿瘤学状况影响的患者的管理。作者指出TN的确切发病率和患病率仍不清楚，但联合化疗和治疗方式的选择都会影响TN的发病率。目前由于对导致TN发生的危险因素的不完全了解和缺乏有效的神经保护措施，所以TN的预防很难到位。本研究中指出由于TN缺乏明显的影像学特征，所以在MRI上大多与残留或复发肿瘤无明显区别，而且TN的时间表现形式变化很大。作者从TN的诊断方面考虑，建立治疗效果的定量与定性措施和标本中肿瘤数量与相关病理的精确测定来提高诊断的准确性；从TN的治疗方面考虑虽然TN患者现有的治疗方案是有限的，但是贝伐单抗有较多的证据表明它对TN的临床和影像学的改善都有积极的效果。因此，本研究明确了这一复杂的TN领域的进展目前仍受到多种临床和系统因素的限制，与TN的真实发病率和表现有关的关键问题，如:危险因素，组织病理学相关性，放射学模式和高级功能成像模式的作用仍有待解决。

【王永强、洪新雨】

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

1.oHSV疗法改善曲美替尼进入脑肿瘤的渗透性并使其体内敏感性增加

Oncolytic HSV therapy increases trametinib access to brain tumors and sensitizes them in vivo 

Ji Young Yoo, Jessica Swanner, Yoshihiro Otani, Mitra Nair, Flora Park ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1131–1140, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz079

众所周知，曲美替尼在中枢神经系统的透过率和分布有限。尽管在脑肿瘤中，曲美替尼能靶向RAS信号通路，但其临床使用受到限制。美国休斯顿大学的Yoo等研究发现，ohsv治疗可以增强曲美替尼在中枢神经系统的渗透性，从而提高其治疗效果。该研究结果将有助于指导研究人员的实验设计和临床医生未来的治疗计划。

胶质瘤细胞利用RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路的过度激活来促进其生长和逃避凋亡。在肿瘤细胞中MEK的激活可以促进icp34.5缺失hsv-1病毒的复制，相反，在肿瘤相关巨噬细胞中MEK的激活却促进了一种炎症信号，从而抑制病毒复制和传播。在这里我们研究阻断MEK信号与溶瘤性hsv-1病毒（ohsv）联合治疗脑肿瘤的作用。将被感染的胶质瘤细胞与小胶质细胞或巨噬细胞共培养，加或不加入曲美替尼，检测曲美替尼对巨噬细胞/小胶质细胞的作用。采用elisa、western blotting和流式细胞术评价联合治疗的疗效。用小鼠血浆和脑组织的药代动力学（pk）分析评价曲美替尼进入中枢神经系统的情况。采用免疫功能缺陷和免疫功能正常的小鼠构建人源性和鼠源性颅内胶质瘤模型，观察曲美替尼的抗肿瘤作用。结果发现ohsv治疗挽救了曲美替尼介导的脑胶质瘤MAPK信号通路的反馈激活。体内pk分析显示，ohsv治疗后曲美替尼血脑屏障通透性增强。曲美替尼作为一种MEK激酶抑制剂，可显著减少ohsv治疗引起的小胶质细胞和巨噬细胞源性TNFα的分泌，并提高胶质瘤小鼠的生存率。尽管体内观察到TNFα的产生减少，但联合治疗激活了CD8+T 细胞介导的免疫反应，提高了免疫功能正常的胶质瘤模型小鼠的存活率。本研究为ohsv联合曲美替尼治疗脑肿瘤提供了理论依据。

上图示RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路，图片来源于网络搜索。

曲美替尼对ohsv体内抗肿瘤作用的影响。A）动物生存研究的示意图。B-C）颅内荷瘤小鼠Kaplan-Meier生存曲线,。数据显示了用ohsv和/或曲美替尼治疗的小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。*与单用ohsv组相比，p<0.05。箭头表示治疗时间。D）在病毒注射后三天，流式细胞术分析携带肿瘤的大脑半球CD11bhigh/ CD45 +单核细胞浸润和激活情况。E）用ohsv和曲美替尼治疗的小鼠大脑半球TNFα水平。

【闫冬冬、杨建凯】

2.基于异种移植的平台无关性基因标记对胶质母细胞瘤烷化剂化疗、放疗和联合治疗反应的预测

Xenograft-based, platform-independent gene signatures to predict response to alkylating chemotherapy, radiation, and combination therapy for glioblastoma 

Shuang G Zhao, Menggang Yu, Daniel E Spratt, S Laura Chang, Felix Y Feng ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1141–1149, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz090

目前仍缺乏对胶质母细胞瘤和其他癌症患者选择最佳治疗方案的预测分子生物标志物；当具有相关分子数据的大型随机试验不可行时，就需要新的分层方法。本研究从31例原位胶质母细胞瘤患者来源的异种移植(PDXs)中提取基因标记，用标准疗法治疗，预测放疗(RT-GS)、替莫唑胺(Chemo-GS)或联合化疗(ChemoRT-GS)的疗效。以总生存期为主要终点，在502例不同治疗的胶质母细胞瘤患者的临床队列中进行了独立验证。多变量Cox分析用于调整混杂变量，评估特征和治疗之间的相互作用。

研究发现PDX模型反映了胶质母细胞瘤患者的临床异质性。RT-GS、Chemo-GS和ChemoRT-GS与PDX模型治疗获益相关。在临床验证中，较高的RT-GS分数只有在病人接受RT增加生存 (p = 0.0031, HR = 0.78(0.66 - -0.921)；较高Chemo-GS分数只有在接受化疗的患者增加生存(p < 0.0001, HR - 0.66(0.55 - -0.81)；更高的ChemoRT-GS分数只有在病人接受ChemoRT增加生存 (p - 0.0001, HR - 0.54 - 10.4 - -0.741)。经多因素分析，RT-GS和ChemoRT-GS与治疗之间存在显著的交互作用(p-0.0009和0.02)，是较好的预测标志物。本研究使用一种新的PDX驱动的方法，研制出并验证了三种平台无关的分子标记，这些标记可以预测胶质母细胞瘤标准治疗的获益程度。这些特征可能有助于在临床中个性化地应用于胶质母细胞瘤的治疗，而且这种方法可能是一种无需资源密集型随机试验就能识别预测性生物标志物的方法。

【宋涛】

3.大规模药物筛选确定I类HDAC的选择性抑制剂是SHH髓母细胞瘤的潜在治疗选择

A large-scale drug screen identifies selective inhibitors of class I HDACs as a potential therapeutic option for SHH medulloblastoma 

Ekaterina Pak, Ethan L MacKenzie, Xuesong Zhao, Maria F Pazyra-Murphy, Paul M C Park ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1150–1163, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz089

髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一，基于不同的基因表达和甲基化谱，将它分为4种分子亚群: sonic hedgehog (SHH), wingless, Group 3, 以及Group4。SHH亚组的肿瘤表现为突变，很大一部分这种肿瘤的特征是SHH通路的异常激活。针对SHH信号成分SMO的小分子抑制剂Vismodegib和Sonidegib已被证明可以延长复发性SHH MB患者的疾病进展时间，最终却由于耐药性而复发，这显示了对新型治疗的需求，需要在SMO下游起作用的靶向治疗剂，以预防SHH MB的肿瘤进展。此实验选用来自Ptch +/-小鼠中自发性MB肿瘤的SMB21、55和56细胞系，利用稳定的SHH依赖性MB细胞系来筛选GPCR，激酶和表观遗传修饰剂的抑制剂，以了解其在治疗这种恶性脑肿瘤中的功效，证明新型HDAC抑制剂JNJ通过组织SHH途径抑制了SMB21细胞的生长，是SHH MB的有前途的治疗策略，包括对SMO抑制剂靶向治疗有抗性的肿瘤。JNJ治疗对整体基因表达有影响，可迅速减弱MB细胞中的SHH途径转录网络，从而导致肿瘤细胞活力急剧下降。JNJ可在SHH途径的各个步骤有效抵抗SMO抑制剂耐药的突变SHH MB细胞，表明HDAC在SHH途径的后期也起作用。动物实验表明，JNJ在SHH MB的小鼠模型中具有良好的耐受性和有效性。在临床相关浓度下，JNJ具有良好的耐受性，可穿过血脑屏障，并且在SHH MB31、32、34的多种模型中均有效。因此，JNJ可以作为SHH MB的新治疗选择，为进一步开发提供有效的临床药物。

【纪佩萱、吴赞艺】

4.多聚体与1p/19q缺失的少突胶质细胞肿瘤预后不良有关

异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变星形细胞瘤的早期进展与染色体不稳定性有关。在此，我们评估了1p/19q多聚体状态对胶质瘤的预后意义。从1996年到2013年，我们在8个机构应用荧光原位杂交(FISH)检测分析了412个组织学少突胶质细胞肿瘤的1p/19q状态。多聚体定义为细胞内多于2个1p和19q信号。根据肿瘤的1p/19q是否具有多聚体进行分组，比较无进展生存期(PFS)和总生存期(0S)。在本队列中，333个肿瘤(81%)有1p/19q缺失；其中195例(59%)同时存在多聚体，138例(41%)缺乏多聚性，79例(19%)存在1p/19q完整，其中30例(38%)同时存在多聚体，49例(62%)缺乏多聚体。与之前的研究一致，1p/19q缺失组的PFS和OS明显好于1p/19q完整组(P < 0。0001)。1p/19q缺失伴多聚体的患者PFS生存期明显缩短只存在1p/19q共缺失的患者(P< 0.001)。但PFS和OS较1p/19q完整的患者延长(P< 0.01和P< 0.0001)。> 30%多聚体组与<30%多聚体组的患者存活率无明显差异。多聚体状态在1p/19q完整者的PFS或OS无显著差异。在少突胶质细胞肿瘤中存在多聚体，1p/19q共缺失组出现多聚体提示早期复发和较短生存期。

上图有代表性的FISH图像显示了多聚体的存在和缺失。(A) 1p和19q缺失无多聚体，(B) 1p和19q缺失伴多聚体 (C) 1p和19q完整，无多聚体，(D) 1p和19q完整伴多聚体。红色探针表示1p或19q；绿色探针用于1q或19p。

【宋涛】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1.儿童及青少年低级别胶质瘤幸存者海马剂量与记忆的关联：一项为期十年的神经认知纵向研究

Association between hippocampal dose and memory in survivors of childhood or adolescent low-grade glioma: a 10-year neurocognitive longitudinal study 

Sahaja Acharya, Shengjie Wu, Jason M Ashford, Christopher L Tinkle, John T Lucas ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1175–1183, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz068

在成人全脑放疗中推荐避开海马以减少短期记忆力的下降。本项研究通过口头回忆方法评估接受了放射治疗的儿童及青少年低级别胶质瘤患者记忆力和海马受照剂量的关系。共有80例6-21岁的低级别胶质瘤的患者参加这项II期研究，接受54Gy的放射治疗。在基线时进行适合其年龄的认知测试，并在治疗后半年、5年、7年或8年以及10年再次进行认知测试。研究使用随机系数模型评估认知测试得分的纵向趋势。研究中位随访时间达到9.8年。结果显示短延迟回忆、长延迟记忆和整体记忆都出现了显著的下降（分别是斜度=-0.01SD/年，P<0.001；斜度==-0.01SD/年，P=0.002；斜度=-0.09SD/年，P=0.005）。在多元回归分析中，在考虑脑积水后，短延迟回忆的下降与右侧（斜度=−0.001SD/年，P=0.019）或左侧海马（斜度=−0.001SD/y, P=0.025）接受40Gy照射的体积（V40Gy）相关。在单变量回归中，整体记忆仅和右侧海马受照剂量相关（V40Gy，斜度=−0.002SD/年，P=0.019）。在12岁以下儿童中，单变量回归显示长延迟记忆下降与右侧（V40Gy，斜度=−0.002SD/年，P=0.013）和左侧海马受照剂量相关（V40Gy，斜度=−0.002SD/年，P=0.014）。这项为期10年的纵向研究表明，海马受照剂量越大，延迟记忆下降幅度越大。这可能有助于放射治疗计划的优化，有必要进行前瞻性研究近一步证实。

NEURO-IMAGING

1.pH和氧敏感分子同步成像MRI对人类IDH突变型和野生型胶质瘤的代谢特征研究

Metabolic characterization of human IDH mutant and wild type gliomas using simultaneous pH- and oxygen-sensitive molecular MRI 

Jingwen Yao, Ararat Chakhoyan, David A Nathanson, William H Yong, Noriko Salamon ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1184–1196, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz078

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的胶质瘤具有独特的代谢特征，例如对缺氧和低糖酵解的钝化反应。来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）脑肿瘤影像学实验室的Yao等，采用非侵入性的量化措施、使用创新的pH-和氧敏感分子磁共振成像技术来研究IDH1突变胶质瘤的异常代谢行为。

作者在研究中使用胺CEST-SAGE-EPI技术在3T场强下同时获得pH和氧敏感分子MRI。共90名胶质瘤患者纳入研究中，pH依赖性通过测量在3ppm处不对称性磁化传递比（MTRasym），氧依懒性是通过测量R2'值。此外，作者将20名进行立体定向引导活检患者纳入统计，共获得52个样本。随后将相关成像测量结果与低氧诱导因子1α（HIF1α）的表达验证关联性。结果表明，与IDH野生型胶质瘤相比，IDH1突变型胶质瘤具有不同的代谢和微环境特征。IDH1突变与较弱的肿瘤酸性环境和较轻程度的血管缺氧相关。作者进一步的研究证明，在IDH1突变型和野生型的胶质瘤之间，影像学成像技术对观察肿瘤酸性环境的差异具有良好敏感性、对缺氧及HIF1α表达的差异较为准确。作者指出，pH和氧敏感的MRI可能是一种有价值的临床MRI成像生物标志物，通过结合肿瘤酸性环境和缺氧程度（MTRasym x R2'）指标，可以用于区分IDH1突变状态，进而代谢特征的改变做出量化分析，或定量评估靶向治疗的代谢反应。

由于IDH突变与胶质瘤中的肿瘤血管生成有关，过去的研究往往利用相对脑血容量（rCBV）来反映肿瘤血供，进而预测胶质瘤的IDH基因型。然而，IDH野生型和IDH突变型之间的rCBV值存在较大重叠，这导致往往不能准确预测IDH的基因型。来自韩国先进科技研究所（KAIST）的Choi等开发了一种具有高诊断性能的递归神经网络模型，该模型使用可解释的深度学习程序、通过动态磁敏感增强灌注成像（DSC-MRI），可以对脑胶质瘤中IDH基因型进行无创预测。

本研究纳入了433例术前接受MRI检查的胶质瘤患者。所有患者均经病理学诊断为IDH-野生型或IDH-突变型胶质瘤。作者使用卷积神经网络对肿瘤亚区域进行分割，然后进行手动校正。随后进行DSC-MRI以获得肿瘤各个亚区T2 *磁敏感信号强度-时间曲线：肿瘤增强区、肿瘤非增强区、瘤周水肿和整个肿瘤。动脉输送血流的特点作为多维输入方式馈入神经网络分析。作者同时开发了具有注意机制的卷积长短期记忆模型来预测IDH基因型。最后通过分析接收器操作特性以评估模型效力。结果表明，IDH基因型预测在验证集合中准确度、灵敏度和特异性分别为92.8％、92.6％和93.1％，在测试集合中则分别为91.7％、92.1％和91.5％（AUC，0.95; 95％CI，0.898-0.982）。 这项研究表明，递归神经网络模型可以利用从DSC-MRI获得的原始多维T2 *磁敏感信号强度-时间曲线来区分rCBV重叠组分，并使用测试集合改善和推广诊断性能。通过在模型中引入注意机制（attention mechanisms），可获得相应分子生物学背景，并证明了某些时序特征对于IDH基因型的预测是至关重要的。