脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，目前的治疗方案有限且预后较差。替莫唑胺是国内外指南一致推荐的脑胶质瘤治疗“金标准”药物，联合抗血管生成治疗可下调VEGFR-2，提高胶质瘤对替莫唑胺的敏感性。由山东省肿瘤医院设计并在2019欧洲肿瘤内科学年会ESMO上发表的阿帕替尼联合替莫唑胺剂量密集方案治疗复发进展高级别胶质母细胞瘤研究，共纳入20例患者进行疗效和安全性评估，结果显示患者ORR、PFS与OS均有所获益，耐受性良好，该联合用药方案未来可期。2019年10月15日，神外资讯有幸采访到山东省肿瘤医院神经外科主任陶荣杰教授，请他介绍了这项研究，并分享对未来脑胶质瘤药物治疗的看法。
陶荣杰教授：
脑胶质瘤是常见肿瘤，分为低级别胶质瘤和高级别胶质瘤，国内外高级别胶质瘤发病率为4～6/10万，目前的治疗手段以手术切除为主，再根据指南，配合放疗和化疗。然而恶性胶质瘤的治疗效果仍不理想，且容易复发，两年生存率不到30%，5年生存率不到10%，中位生存期才14.6个月。目前复发后的治疗方法是使用贝伐单抗，而贝伐单抗的治疗对于胶质母细胞的总生存期OS是不获益的，只对PFS获益。复发后另一种疗法是TTF电场治疗，这种疗法费用太过昂贵，并不是一般百姓能够负担的。在这样的情况下，我们就思考是否能在标准方案替莫唑胺的基础上，结合别的抗血管药物治疗来优化胶质瘤的治疗方案，而阿帕替尼这一抗血管生成药物就成为我们的一个选择方向。
陶荣杰教授：
阿帕替尼是一个高度选择性抗血管生成小分子TKI药物，通过选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，特别是MAPK途径和PI3K途径，抑制肿瘤内的新的血管生成。一旦肿瘤血管形成的主要因素之一VEGFR2明显降低，那么肿瘤对化疗药敏感度也会增高，治疗效果就会更好。同时，阿帕替尼作为小分子药物，相比大分子的单抗药物，如贝伐单抗，雷莫芦单抗单抗等等，更容易透过血脑屏障并发挥作用。在2014年，阿帕替尼已被CFDA批准用于治疗胃癌，随后也在非小细胞肺癌、肝癌和其他治疗领域中进行注册临床研究并进行使用。近年来，国内外有多篇文献报道，阿帕替尼在复发胶质母细胞瘤的治疗中可以使患者得到获益。我们山东省肿瘤医院进行这项阿帕替尼联合替莫唑胺剂量密集方案，主要研究目的是PFS，OS及方案的毒性反应，虽然样本量有限，但我们的这个真实的回顾性分析表明，替莫唑胺联合阿帕替尼的治疗方案还是能使胶质母细胞瘤患者得到获益的。
您能详细的介绍一下这项研究的设计和主要研究结论吗？
陶荣杰教授：
我们团队这个方案设计主要是针对复发性的胶质母细胞瘤，用替莫唑胺剂量密度方案联合阿帕替尼进行治疗，设计终点包括PFS和OS。整个研究纳入20例复发的胶质母细胞瘤，KPS评分>70分，患者治疗方案为：阿帕替尼500mg/m²，每天服用；替莫唑胺100mg/m²，吃一周停一周，直至疾病进展或不可耐受的毒性反应。我们对于这20例患者进行了疗效评估，其中肿瘤完全缓解（CR）1人，部分缓解（PR）8人，疾病稳定（SD）9人，疾病进展（PD）2人，目前还有三名患者仍然存活。研究结果显示PFS为6个月，之前复发胶质母细胞瘤治疗的PFS最多只有三个月，我们将时间延长了近一倍，同时，我们的研究结果显示OS为9.3个月，也比之前的任何治疗延长了三个多月。ORR达到45%（9/20），DCR90%（18/20），这些结果说明我们的研究方案在脑胶质瘤中的探索前景还是值得期待的。
当然，我们这个实验研究也有一定局限性，因为样本量比较小，还需要进行更大样本量的验证。如果能够在全国多中心开展更大样本的研究，相信研究成果一定更具有说服力，这样我们的研究方案也能使更多患者获益。此外，我们这个研究的设计还有一点需要强调的地方，就是药物的剂型选择。阿帕替尼有很多规格，剂量越大相对来说副作用也越大。因此，从毒副作用上考虑，我们经过剂量摸索后，将用药剂量改为小剂量250毫克，让病患不仅能取得疗效，还降低了毒副作用。
我们注意到您很关注国内外最前沿的肿瘤治疗手段，那么对于中枢神经系统肿瘤的治疗，尤其脑胶质瘤的治疗，您认为未来的药物开发或者治疗靶点的研发将可能着重于哪些方面？
陶荣杰教授：
这是一个很好的问题。随着全世界二代测序的普及，胶质母细胞瘤也按分子病理分为了八个亚型，针对这些亚型开展治疗手段的研发也分为了几类。第一类是抗血管生成药物，如RTK受体抑制剂；第二类是针对关键信号通路如PI3K，MAPK途径中异常信号键的药物；第三类是针对基因突变的药物，如针对BRCA突变型有PARP抑制剂，或针对NTRK突变型有NTRK抑制剂等等，总而言之，国内外都在陆续开展在靶向治疗方面的研究。
而关于当前热点的免疫治疗方向，如何把冷肿瘤变成热肿瘤是一个研究趋势。胶质母细胞瘤是一个冷肿瘤，今年几篇胶质母细胞瘤免疫治疗方面的研究结果主要有两类，一类是关于疫苗，疫苗的应用是有所获益的，但国内尚未展开类似研究；另一类则是在复发胶质母细胞瘤术前或术后应用PD-1治疗，通过比较分析发现，术前应用的OS是400多天，而术后应用的OS是200多天，这提示我们，如果术前应用PD-1治疗就有可能让冷肿瘤变成热肿瘤，这是免疫治疗带来的一个振奋人心的结果。此外，还一篇文章分析了免疫治疗针对不同基因突变患者的治疗效果，比如有PTEN突变的患者，免疫治疗效果不佳；而如果是在MAPK途径上有突变，特别是有RAS突变的患者，用免疫治疗疗效更好。这些研究都给我们胶质瘤免疫治疗提供了新的思路。
综上，对于以后的治疗，我认为除了手术、放疗、化疗和电场疗法外，还会有像阿帕替尼一类小分子药物的抗血管治疗，以及其他类型靶向药物的出现。随着检测技术的发展，各类针对性的免疫治疗也将进入到胶质瘤的治疗中。当然，胶质瘤的治疗之路还很漫长，希望国内能开展更多脑胶质瘤的药物治疗探索性临床研究，找到更好的针对性治疗方案以及药物组合，为患者带来更大的生存获益和生活质量的提高。
陶荣杰 教授
