美国约翰霍普金斯大学医学院的Daniel F Hanley等开展微创手术结合溶纤药物清除脑内血肿的Ⅲ期临床试验，在影像学引导下脑内血肿中置入导管和注入纤溶酶原激活物，即阿替普酶（alteplase），溶化并抽吸脑内血肿，目标是将血肿缩小至≤15mL；365天后评估功能预后；结果发表在2019年3月的《Lancet》杂志上。
——摘自文章章节
【Ref: Hanley DF , et al. Lancet. 2019 Mar 9;393(10175):1021-1032. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30195-3. Epub 2019 Feb 7.】
研究背景
在世界范围内，每年发生脑出血患者超过500万例。与缺血性卒中相比，脑出血的致残率和死亡率更高。大型临床随机试验结果显示，开颅清除血肿无显著益处。早期止血和降低血压的非手术治疗结果是血肿体积可稳定增大1～5ml，功能预后或死亡率无改变。到目前为止，尚无循证医学证据推荐的治疗方法。美国约翰霍普金斯大学医学院的Daniel F Hanley等开展微创手术结合溶纤药物清除脑内血肿（minimally invasive surgery with thrombolysis in intracerebral haemorrhage evacuation，MISTIE）的Ⅲ期临床试验，在影像学引导下脑内血肿中置入导管和注入纤溶酶原激活物，即阿替普酶（alteplase），溶化并抽吸脑内血肿，目标是将血肿缩小至≤15mL；365天后评估功能预后；结果发表在2019年3月的《Lancet》杂志上。
研究方法
MISTIE Ⅲ期临床研究是在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和亚洲的78家医院进行的开放标签、盲法终点的Ⅲ期试验。采用ABC/2公式测量脑内血肿量。通过影像学引导置入导管清除血肿。研究对象是自发性、非创伤性脑出血患者，年龄≥18岁、幕上脑出血量≥30mL、入院时GCS评分≤14分或美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥6分、出血前mRS评分为0或1分，CT诊断脑出血后至少6h内保持同样大小（体积增长＜5mL）。排除有明确禁忌或存在危及生命的占位而需要手术的患者。采用计算机数字序列将患者随机分配至MISTIE组和对照组。MISTIE组，每8h从导管中注入一次1.0mg阿替普酶，最多9次；该组的手术目标是血肿量缩小至≤15ml或完成9次给药或达到安全性终点。给予9次阿替普酶，或治疗过程中发生临床症状性再出血，包括GCS运动评分持续下降2分以上，或CT证实脑内血肿扩大时，停止阿替普酶给药。主要疗效结局：术后365天时，mRS评分0-3分为预后良好。30天时全因死亡率、7天时手术相关死亡、30天时的脑部细菌感染和末次给药后72h内的症状性出血定义为安全性结局。在改良意向治疗（modified intention-to-treat，mITT）人群中，进行主要疗效结局分析。对所有纳入随机分配的患者均进行安全性分析。
研究结果
结果发现，在2013年12月30日至2017年8月15日期间共506例患者随机分配入组，其中255例至MISTIE组，251例至对照组。499例患者，包括MISTIE组250例与对照组249例，接受治疗并纳入mITT分析。在治疗后365天，489例有mRS评分记录，包括249例MISTIE组患者和240例对照组患者。其中，MISTIE组110例（44%）和对照组100例（42%）mRS评分为0-3。mITT初步调整后的疗效分析显示，45%的MISTIE组患者和41%的对照组的患者在365天时mRS评分均达到0-3分（校正后的风险差异=4%；95% CI，−4～12，p=0.33）。采用调整后的广义有序logistic回归模型对主要疗效分析发现，365天时mRS评分敏感性，在MISTIE组与对照组中，当mRS评分分别为＞5分比≤5分、＞4分比≤4分、＞3分比≤3分和＞2分比≤2分时，比值比分别为0.60（p=0.03）、0.84（p=0.42）、0.87（p=0.49）和0.82（p=0.44）。
MISTIE组在第7天、第30天和第180天时的死亡人数低于对照组：第7天时，MISTIE组死亡2例（1%），对照组10例（4%）死亡（p=0.02）；第30天时，MISTIE组死亡24例（9%），对照组37例（15%）死亡（p=0.07）；第180天时，MISTIE组死亡39例（15%），对照组57例（23%）死亡（p=0.03）。在30天时，MISTIE组76例（30%）与对照组84例（33%）发生1种或多种严重不良事件，两组间的差异具有统计学意义（p=0.012）。MISTIE组与对照组发生症状性出血和脑部细菌感染患者数量相似：症状性出血：MISTIE组6例（2%），对照组3例（1%）（p=0.33）；脑部细菌感染：MISTIE组2例（1%），对照组0例（0%）（p=0.16）；无显著差异。
结论
研究结果表明，对于中度至大量的自发性脑内出血，MISTIE治疗并未改善脑出血后365天时预后良好的比例；在发生严重出血和感染方面，MISTIE治疗是安全的。但目前的证据不能推荐MISTIE治疗作为改善所有脑出血患者功能预后的干预措施。
