美国波士顿儿童医院神经科的Tenley C. Archer等为寻找髓母细胞瘤的潜在治疗靶点，对45例髓母细胞瘤标本进行基因组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学等多组学分析；结果发表在2018年9月的《Cancer Cell》上。
——摘自文章章节
【Ref: Archer TC , et al. Cancer Cell. 2018 Sep 10;34(3):396-410.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2018.08.004.】
研究背景
髓母细胞瘤是常见的儿童恶性脑肿瘤。这类肿瘤的基因突变较少，因此靶向治疗很难开展。美国波士顿儿童医院神经科的Tenley C. Archer等为寻找髓母细胞瘤的潜在治疗靶点，对45例髓母细胞瘤标本进行基因组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学等多组学分析；结果发表在2018年9月的《Cancer Cell》上。
研究结果
前期研究表明，髓母细胞瘤除在形态学上具有异质性外，分子层面的差异也较大。根据肿瘤转录组特征，可分为4类亚型：Wnt型、SHH型、group3型和group4型。研究者将45例髓母细胞瘤样本的测序结果分别从DNA甲基化、RNA表达水平和蛋白表达水平进行整合归类（图1）。
图1. 髓母细胞瘤的整合归类。
整合分析显示，具有相似RNA表达的髓母细胞瘤样本在转录后修饰和翻译后修饰的差异很大。蛋白质组学分析结果表明，SHH型和group3型各包括两种不同的亚型。SHH型髓母细胞瘤的a、b亚型共有510种蛋白质表达差异；SHHa的蛋白高表达与mRNA的加工、剪切和转录相关，同时也涉及MYC信号通路、染色质重塑和DNA修复。相反，SHHb的差异蛋白主要功能则与神经元活性、神经递质以及抗巨噬细胞表面抗体（CD47）相关。G3a与G3b的蛋白表达差异主要在于MYC翻译后的修饰层面；G3a亚型中，MYC有多位点修饰，如第148位赖氨酸乙酰化和71位丝氨酸磷酸化；同时，与MYC相关的调节蛋白B55a和去泛素化酶USP28在G3a中的表达水平上显著高于G3b。
进一步分析肿瘤样本中的激酶相关通路后发现，PRKDC是一种重要的、与DNA修复相关的蛋白，在G3型髓母细胞瘤中高表达，在MYC磷酸化程度较高的G3型髓母细胞系中抑制PRKDC，增强肿瘤细胞对放疗的敏感性。
结论
基于mRNA表达与DNA甲基化的分子分型已作为WHO的髓母细胞瘤诊断标准，但蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据提示，经典分子分型组内依然存在异质性。蛋白表达的差异，甚至翻译后修饰的差异为髓母细胞瘤亚型的进一步细化提供良好的方法，可能开拓患者后续临床治疗的新途径。
