德国弗莱堡大学医学中心转化神经肿瘤研究组的Dieter Henrik Heiland等发现胶质瘤相关性星形胶质细胞和小胶质细胞相互作用可以形成胶质瘤的免疫逃逸微环境。相关结果发表在2019年6月的《Nature Communications》上。

——摘自文章章节

【Ref: Henrik Heiland D, et al. Nat Commun. 2019 Jun 11;10(1):2541. doi: 10.1038/s41467-019-10493-6.】

脑损伤、炎症和退行性疾病后，反应性星形胶质细胞在转录组水平上发生重编程。恶性脑肿瘤中，与肿瘤相关的反应性星形胶质细胞的功能及其与微环境中其它细胞的协同作用知之甚少。德国弗莱堡大学医学中心转化神经肿瘤研究组的Dieter Henrik Heiland等发现胶质瘤相关性星形胶质细胞和小胶质细胞相互作用可以形成胶质瘤的免疫逃逸微环境。相关结果发表在2019年6月的《Nature Communications》上。

作者首先对不同的人脑组织标本反应性星形胶质细胞进行RNA测序。基因组富集分析显示，与肿瘤相关的星形胶质细胞中IFNγ应答和JAK/STAT信号通路显著加强。

随后，作者为验证与肿瘤相关的星形胶质细胞广泛存在于胶质瘤中，对胶质瘤标本进行免疫组化染色。染色结果表明，CD274+/GFAP+细胞大量聚集在瘤周的胶质反应疤痕处，而髓系来源的巨噬细胞和小胶质细胞不集中在此处（图1）。

图1. CD274+星形胶质细胞在胶质瘤中的表达情况。

由于星形胶质细胞本身不接受炎性反应因子的刺激，其反应需要得到小胶质细胞的信号后发生。作者采用去除小胶质细胞后的实验模型对不同条件下的星形胶质细胞进行RNA测序。有小胶质细胞存在的情况下，发现星形胶质细胞中的JAK/STAT通路显著激活（图2）。

图2. 在去除小胶质细胞的实验模型中检测星形胶质细胞转录表达谱。

接着，作者对小胶质细胞进行转录组测序，发现大部分小胶质细胞的激活并不受星形胶质细胞共培养的影响。但是，在星形胶质细胞存在的情况下，其微环境的代谢异常有所改善，IL-10浓度增加。

结果表明，肿瘤微环境中的免疫抑制是通过小胶质细胞和星形胶质细胞协同作用，以及JAK/STAT通路激活和IL-10升高所形成。作者使用JAK抑制剂Ruxolitinib后，发现肿瘤明显缩小，星形胶质细胞激活数量减少，同时促炎因子增多，抑制炎症因子显著下降。

综上所述，抑制JAK/STAT通路可将促炎细胞因子与抗炎细胞因子平衡的微环境转变为促炎环境。星形胶质细胞和小胶质细胞的相互作用促进形成免疫抑制的微环境，表明与肿瘤相关的星形胶质细胞与炎症反应显著相关。