美国波士顿丹娜-法伯癌症研究所肿瘤内科学的Derin B. Keskin等对肿瘤新生抗原疫苗接种治疗胶质母细胞瘤（GBM）进行I/Ib期研究，结果发表在2019年1月的《Nature》杂志上。
——摘自文章章节
【Ref: Keskin DB , et al. Nature. 2019 Jan;565(7738):234-239. doi: 10.1038/s41586-018-0792-9. Epub 2018 Dec 19.】
研究背景
肿瘤新生抗原（neoantigen）是一种来源于肿瘤特异性编码蛋白的突变，不受中枢耐受性的影响，而产生强烈的免疫应答反应，并可作为促进肿瘤排斥反应的真正抗原发挥作用。肿瘤新生抗原疫苗接种已经在高风险的黑色素瘤患者中进行试验。美国波士顿丹娜-法伯癌症研究所肿瘤内科学的Derin B. Keskin等对肿瘤新生抗原疫苗接种治疗胶质母细胞瘤（GBM）进行I/Ib期研究，结果发表在2019年1月的《Nature》杂志上。
研究方法
胶质母细胞瘤的突变数量通常较小，肿瘤的微环境对肿瘤的免疫反应较弱。该研究的肿瘤新生抗原个体化靶向疫苗接种的对象为：新诊断的接受手术切除和传统放射治疗的MGMT非甲基化胶质母细胞瘤患者。对切除的肿瘤样本与对应的正常细胞进行分析，鉴定肿瘤新生抗原。在患者手术恢复期和放射治疗期间制成疫苗。放射治疗后，以初始免疫--加强方案进行疫苗接种。
研究共纳入10例患者，2例因无可操作的抗原表位或疾病进展而剔除，最终入组8例。从手术到首次接受免疫接种的中位时间为19.9周。8例患者都接受5次计划中的初始免疫，仅有3例完成加强免疫。2例患者在初始免疫阶段未使用地塞米松治疗。所有患者最终因疾病进展而死亡，无进展生存期和总生存期中位数分别为7.6月和16.8月（图1）。
图1. a.确定突变的胶质母细胞瘤样本及相匹配的正常细胞；每位患者接种最多20个长肽的疫苗。b.8例患者疫苗接种时间表；蓝色框表示地塞米松使用的剂量和时间，灰色眶表示因疾病进展进行的补救治疗。
研究结果
结果发现，在没有使用地塞米松的患者中，外周循环中可检测到多功能的肿瘤新生抗原特异性CD4+和CD8+T细胞，这种T细胞在记忆免疫中起重要作用；同时也发现在肿瘤细胞内的大量浸润。可见产生于外周循环的肿瘤新生抗原特异性T细胞可以迁移至胶质母细胞瘤内。同时，肿瘤新生抗原靶向性疫苗具有改变胶质母细胞瘤免疫微环境的作用。
结论
该研究指出，肿瘤新生抗原疫苗可以作为突变负荷小、免疫环境弱的GBM的治疗方法。诊断时数量小的T细胞，仅在产生肿瘤新生抗原特异性系统免疫的患者中增加。此外与临床中观察到的情况相一致，肿瘤新生抗原疫苗接种能够引起系统免疫的患者仅限于未接受地塞米松的患者；即使用地塞米松治疗的胶质母细胞瘤和黑色素瘤患者预后更差，可能与初始和记忆CD4+或CD8+T细胞数量不足有关。接受肿瘤新生抗原免疫治疗的患者能够产生系统免疫反应，但最终因疾病进展死亡；这是肿瘤自身固有缺陷和免疫抑制微环境所决定的。
