EDITORIALS 

1.中枢神经系统肿瘤分子诊断检测的基本原则：接受度、效益、成本

The ABCs of molecular diagnostic testing of CNS tumors: acceptance, benefits, costs   

Pieter Wesseling

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 559–561, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz027

在过去的十年中，中枢神经系统肿瘤的分子基础研究方面取得了巨大进展。2014年已经发布了关于如何建立一个完整的“组织分子”诊断（如弥漫性胶质瘤）的指导方针。在WHO修订的第四版《中枢神经系统肿瘤分类》（2016年）中，3大类成人弥漫性胶质瘤根据一些关键分子突变状态进行分类：弥漫性星形胶质瘤，IDH-野生型（WHO II、III或IV级）；弥漫性星形胶质瘤，IDH突变型（WHO II、III或IV级）；少突胶质瘤，IDH突变型和1P/19Q共缺失型（WHO II、III级）。

因此，弥漫性胶质瘤分级诊断中应用传统的显微镜下的标准已经不能满足。2016年，为促进将新的相关分子信息纳入临床诊断中及将来更新中枢神经系统肿瘤分类，成立了中枢神经系统肿瘤分类分子和实用方法的联盟（CIMPACT Now）。最近，该联盟发表的一项更新，说明在组织学较低级别的IDH野生型弥漫性胶质瘤，伴有表皮生长因子受体（EGFR）扩增、端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变和/或联合7号染色体整体获取和10号染色体整体缺失（+7/−10）时，可以诊断为“分子胶质母细胞瘤”（WHO-IV）。

弥漫性胶质瘤达到最佳诊断所需的设备变得更加复杂，因此选择所用的检测方法非常重要。相对简单和便宜的技术，如Sanger测序、荧光原位杂交（FISH）和杂合子丢失分析，可以提供非常有价值的分子信息，但也有其缺点。新型的二代测序（NGS）平台可以在单个分析中检测多个突变，可以同时检测基因融合和染色体拷贝数畸变。最近报道的全基因组甲基化分析是一种非常有前途的中枢神经系统肿瘤诊断工具，它不仅提供了基于甲基化分析的诊断建议（包括IDHh突变与IDH野生型弥漫性胶质瘤），而且还提供了有关拷贝数的详细信息。（包括存在/不存在EGFR扩增， 1P/19Q完全或部分缺失，+7/−10，以及MGMT启动子甲基化状态的信息。

在本期Neurooncology中，Bale等比较了弥漫性胶质瘤中EGFR和IDH联合检测、基于IDH结果的EGFR检测和的无EGFR检测的结果，并提出了一种“经济有效且临床相关的检测算法”，用于将传统诊断中低级别对的IDH野生型弥漫性胶质瘤鉴别为“弥漫性星形胶质瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤的分子特征，WHO IV级”的方法。

【王樑】

2.儿童脑瘤治疗后的远期效应：不仅仅与放疗有关

Glioblastoma single extracellular vesicle analysis profiles: wading into new oceans of tumor data 

Jennifer Jones

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 562–564, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz045

目前仍无法预测儿童患者发生远期认知或心理社会等各方面的效应。本期杂志中，Willard等人的研究针对采用放射治疗的不同脑肿瘤患者中实现个体化预测晚期毒性及其随时间演变的过程。在本研究中，作者针对350名患者进行了5年的全面随访。St Jude儿童研院的研究团队对大多数患者进行了5次或更多的评估。在这种纵向数据分析中，作者将不同类型的受试者分类为不同的类别，然后沿着时间的推移进行描述。分群的主要因素包括诊断时的年龄、化疗的使用、既往手术的次数和脑脊液分流术等。本研究的重要发现是神经认知和心理社会功能变化不仅取决于是否接受放疗，还取决于其他抗癌治疗等综合因素。而医患双方却都常常忽视这一点。这一发现进一步加强了文献中报道的化疗和手术（包括分流术）并不总是良性的干预措施，可能导致原发性脑肿瘤患者长期副作用。

【王樑】

3.中枢神经系统转移瘤的液体活检：RANO回顾及临床应用的建议

Liquid biopsy in central nervous system metastases: a RANO review and proposals for clinical applications 

Adrienne Boire; Dieta Brandsma; Priscilla K Brastianos; Emilie Le Rhun; Manmeet Ahluwalia ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 571–584, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz012

作为肿瘤组织的替代样品，液体活检通过收集和分析体液中的肿瘤成分在原发性和继发性脑肿瘤诊疗中的作用越来越受到人们关注。纪念斯隆凯特琳癌症中心的Adrienne Boire教授通过回顾有关脑脊液（CSF）和血浆循环肿瘤细胞（CTC）和无细胞肿瘤DNA（ctDNA）的现有文献，来分析这些技术用于诊断和监测柔脑膜和脑实质的转移瘤。作者讨论了相关的技术问题，并提出了液体活检在不同临床情况中的几种潜在应用（比如用于初步诊断，治疗评估和治疗决策指导）。最后，作者总结了包括液体活检在内的中枢神经系统转移瘤的现有临床研究，并提出了未来临床研究的建议。

液体活检包括检测分析循环肿瘤细胞（CTC）、无细胞肿瘤DNA（ctDNA）、ctRNA及外泌体。

1.循环肿瘤细胞（CTC）

1.1 柔脑膜转移瘤（leptomeningeal metastases，LM）CSF细胞学的一般概念

CSF中鉴定出肿瘤细胞一直是LM的诊断标准，但CSF细胞学检查的敏感性不高，首次腰椎穿刺敏感性仅44–67%，多次穿刺敏感性上升至84-91%。此外，CSF细胞学的结果并不总是确凿的：可疑或非典型细胞的存在是影响其敏感性和特异性的重要因素。在过去十年中，人们开发了用于检测和定量CTC的新方法，包括Veridex CellSearch检测和免疫流式细胞术方法。

1.2 Veridex CellSearch检测

Veridex CellSearch检测方法经FDA批准，最初用于检测血液中的CTC。通过添加抗EpCAM（上皮细胞粘附分子）的铁磁流体免疫磁性富集上皮肿瘤细胞。随后进行免疫荧光染色，DAPI染细胞核，CD-45标记白细胞，CK-PE用于上皮肿瘤细胞染色。CTC被定义为CD45（-）、DAPI（+）、CK-PE（+）的细胞。目前已经提出了该技术的若干改进用于CSF中肿瘤细胞的检测和定量。CellSearch技术还用于检测黑色素瘤细胞表达的蛋白质，如HMW-MAA、MCSP、CD146来检测CSF中的黑素瘤细胞。Veridex CellSearch方法相对较为复杂，操作者的经验是保证这项检测结果准确的必要条件。

1.3 免疫流式细胞仪技术

检测脑脊液中CTC的另一种方法是免疫流式细胞仪技术，通过对肿瘤细胞表面膜结合蛋白的抗体进行面荧光标记（如用于上皮肿瘤细胞的EpCAM和用于黑色素瘤的HMW-MAA / MCSP），然后使用荧光激活细胞分选系统来计数CTC。在流式细胞术前，先使用抗EpCAM（或抗MCSP）MicroBeads进行免疫磁性富集。同样，CD45用于标记白细胞以区分CTC。此外，可以使用CD33来分化单核细胞/巨噬细胞/粒细胞（CD45-CD33 + CD326 +）和上皮肿瘤细胞（CD45-CD33-CD326 +）。

1.4 柔脑膜转移瘤脑脊液CTC的研究现状

迄今为止，许多研究采用CellSearch技术或免疫流式细胞仪技术检测脑脊液中的恶性细胞并诊断LM。其敏感性高于首次腰穿的细胞学检查（78-100％vs 44-67％），特异性介于84%至100%之间。目前认为，CTC可作为高灵敏度检测的工具，当判断是否存在恶性肿瘤，确诊手段仍是CSF细胞学检查。至于CellSearch技术和免疫流式细胞术，两者在CSF肿瘤细胞的检测中孰优孰劣也尚无定论。

2. 无细胞肿瘤DNA

2.1 技术方法

通过低速离心去除细胞后，通常从生物液体中收集无细胞肿瘤DNA（ctDNA），然后通过高速离心去除细胞碎片和颗粒物质，使用市场化试剂盒提取DNA，最后进行文库制备和测序。与血浆相比，从CSF中提取的DNA富含ctDNA，相对缺乏基因组DNA，这样就能排除较高的序列覆盖干扰，更快速找到突变基因。而测序方法包括数字PCR、大规模并行靶向外显子组或扩增子测序以及整个外显子组测序，具体取决于临床问题。

2.2 中枢神经系统转移瘤中CSF ctDNA的研究现状

在脑实质转移瘤（BM）的情况下，来自CSF的ctDNA靶向测序在检测已知的靶向突变上可能比血浆更敏感。而与BM不同，LM就定位在含有CSF的解剖学区域：对CSF的采样是直接对相应解剖部位进行采样。外显子组测序工作已经取得了一些进展，包括从CSF衍生的ctDNA定量SHP1P2启动子甲基化，再次证明在LM患者中，ctDNA靶向测序与传统细胞学检查相比，具有更高的灵敏度和特异性。

2.3 CTCs vs ctDNA

到目前为止，尚缺乏比较中枢神经系统转移瘤患者血浆和脑脊液中CTC和ctDNA的检出率及临床有效性的研究。尚不清楚哪种生物标志物能最准确地捕获遗传信息并代表肿瘤的空间和时间异质性，但CTC和ctDNA能提供互补的信息。例如，单个ctDNA样本可能无法提供关于突变状态的肿瘤细胞异质性的完整信息。相反，对CTC差异表型的分析可以鉴定单细胞水平上特定亚群的突变状态。总之，这些数据将有助于理解基因组和转录组在治疗后随时间的变化情况。

3. 液体活检的临床应用

液体活检可用于初始诊断，治疗期间的评估和治疗决策的指导。液体活检在中枢神经系统转移瘤中的潜在应用如下：

• 当CSF细胞学检查结果为阴性或不确定时，用于LM的诊断。

• 诊断未知原发肿瘤或多发病灶的脑转移瘤。

• 手术切除后残留肿瘤的定量。

• 假性进展/放射性坏死与肿瘤进展之间的鉴别诊断。

• 细胞毒性或靶向药物治疗后肿瘤反应的早期指征。

• 早期诊断肿瘤复发。

• 预测对靶向药物的耐药性。

• 用特异性靶向药物监测耐药突变的治疗。

• 预后评估（基于细胞数和分子特征）。

• 筛查大脑或柔脑膜转移的高风险患者。

总结

未来，液体活检在CNS转移瘤中的应用将继续扩大。液体活检带来的处理策略是否会转化为患者预后的改善仍需进一步研究。最终，精心设计的对照的研究为液体活检技术在临床中的应用提供更有力的证据。

图1. 液体活检的检测指标及流程示意图。

【邓圣泽、徐春华】

4.脑转移瘤患者的PET成像-RANO / PET组报告

PET imaging in patients with brain metastasis—report of the RANO/PET group 

Norbert Galldiks; Karl-Josef Langen; Nathalie L Albert; Marc Chamberlain; Riccardo Soffietti ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 585–595, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz003

原发于颅外的脑转移瘤（BM）的发病率和死亡率在显著增高。有效的局部治疗方式是手术切除和立体定向放射治疗，而后者又包括放射外科或分次外照射放射治疗。BM的诊断、治疗以及随访通常以增强磁共振成像（MRI）为基础。然而，标准的MRI解剖学成像模式在准确判断治疗后反应性变化征像和治疗反应方面具有局限性。分子成像技术如正电子发射断层扫描（PET）可以显示转移的特定代谢和细胞特征，可以提供补充MRI的临床相关信息。因此，神经肿瘤学反应评估工作组（RANO）根据组织学和/或临床结果验证的证据，提供了PET成像在BM患者临床诊疗中的应用建议。

PET是研究肿瘤生理学的一种很有前景的方法。PET通过使用放射性示踪剂来显示各种代谢的分子过程。在临床模拟两可的情况下，PET成像可以提供相关的附加信息，从而改善疾病评估。尽管还有其他PET示踪剂，但放射性标记的氨基酸PET已被证实是脑肿瘤的重要诊断工具。

1. 用于脑转移瘤患者成像的PET示踪剂

1.1 葡萄糖PET

18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（FDG）是最常见的肿瘤PET影像示踪剂。但因为脑组织局部FDG摄取率高而且多变，便使得脑肿瘤的描绘变得困难。

1.2 氨基酸PET示踪剂

在胶质瘤及脑转移瘤中，氨基酸PET示踪剂成员MET、FET、FDOPA的摄入均增加，而FET相比MET、FDOPA而言，具有更高的代谢稳定性。

2. 脑转移瘤患者PET成像的临床应用

2.1 鉴定新诊断和未治疗的脑转移瘤

• 使用示踪剂FET的氨基酸PET比FDG PET具有更高的BM检测诊断准确度（证据级别2）。

• FDG或氨基酸PET在检测小的转移灶时应用受限，尤其是直径小于1cm的病灶。

• 检测BM最常用的影像学检查还是增强MRI。

2.2 鉴别诊断新诊断和未治疗的脑转移瘤

• 缺乏足够证据支持使用PET鉴别脑转移瘤和高级别胶质瘤（证据级别3）。

• 缺乏证据支持使用氨基酸PET判断BM患者预后情况。

2.3 FDG和氨基酸PET分析放射诱导的脑转移瘤复发情况

• 氨基酸PET可用于区分复发BM放疗后的治疗反应变化。目前的研究一致表明诊断准确性高（证据级别2）。

• FDG PET也可用于上述适应症，但迄今为止的研究报告其诊断准确性存在较大差异（证据级别2）。

• 增强MRI与PET直接比较的数据有限。氨基酸PET可能比增强MRI更有价值，而FDG PET似乎较差（证据级别3）。

• 当使用PET作为影像学检查时，氨基酸示踪剂应该是首选。动态FET PET可以进一步提高诊断准确性。

2.4 FDG和氨基酸PET鉴别免疫治疗相关的脑转移瘤复发变化

仅有有限的证据表明氨基酸PET在区分假性进展与真正疾病进展的潜在益处（证据级别3）。

2.5 评估治疗反应

只有初步证据表明PET可用于评估全身治疗后的治疗反应（证据级别3）。

3. 当前的局限性和未来前景

使用氨基酸PET对复发BM的放射损伤进行鉴别是最合适的，已有研究反复证明了其诊断的准确性。但需要注意到，这些研究多是单中心、回顾性的，并未在组织学诊断上得到确认。因此，仍需要进行前瞻性、多中心研究来验证这些初步结果。

从研究角度来看， PET / MR杂合技术为比较氨基酸PET和增强MR的研究提供了一个便利的平台，并最好能通过神经病理学来验证。

【肖利民、徐春华】

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

1.鉴定侵袭性、EGFR扩增的IDH野生型低级别弥漫性胶质瘤变种的经济有效的测试算法

Financially effective test algorithm to identify an aggressive, EGFR-amplified variant of IDH-wildtype, lower-grade diffuse glioma

Tejus A Bale; Justin T Jordan; Otto Rapalino; Nisha Ramamurthy; Nicholas Jessop ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 596–605, https://doi.org/10.1093/neuonc/noy201

EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。在胶质瘤中EGFR的高表达主要与其基因扩增有关。

目前WHO认为IDH野生型间变性星形细胞瘤可能与胶质母细胞瘤临床病程一致，但缺乏基于分子特征的Ⅳ级诊断标记。最近cIMPACT-Now确定了弥漫型胶质瘤中可以预测Ⅳ级生物学行为的分子标记，其中包括EGFR扩增。美国的Bale教授搜集了2010年1月到2015年12月在MGH医院接受手术的71例WHOII/III级胶质瘤诊断的患者的病理信息，其中IDH突变型26例，IDH野生型29例，其它类型16例，20例出现EGFR扩增阳性，其中19例出现在IDH野生型患者中，1例外出现在IDH突变型间变性星形细胞瘤中。在IDH野生型患者中，EGFR扩增患者总生存期明显缩短，因此，在IDH野生型肿瘤患者中，EGFR是否扩展具有重要临床意义。本研究通过各种经济算法为临床使用cIMPACT-Now的建议提供了一个有力证据，在IDH野生型患者中，可以根据EGFR是否扩增将患者区分为良性组和侵袭组，并可以将IDH野生型出现EGFR扩增的患者定义为WHOⅣ级或者“胶质母细胞瘤”样变。

【魏方亮、徐春华】

2.胶质母细胞瘤患者血浆中单个外泌体的特征

Characterization of single microvesicles in plasma from glioblastoma patients 

Kyle Fraser; Ala Jo; Jimmy Giedt; Claudio Vinegoni; Katherine S Yang ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 606–615, https://doi.org/10.1093/neuonc/noy187

细胞外囊泡是由肿瘤细胞分泌的，但对其分子表型和异质性的了解甚少。虽然外泌体受到了相当大的关注，但对于较大外泌体的了解却少之又少。在这里，我们将描述从胶质母细胞瘤细胞和患者血浆中提供单个微泡和外泌体之间的关系。本研究分离GB261的小鼠胶质瘤细胞系、人原代GBM8细胞系以及8例诊断为胶质母细胞瘤的患者和2例正常人血浆中的EV，进行单泡分析。将EV固定在玻片上，在单个囊泡水平上分析囊泡和肿瘤标志物的异质性。研究发现微泡非常丰富，只有少数微泡表达假定的微泡标记物，微泡先前被认为是诊断外泌体的四聚体生物标记。利用微泡捕获和染色技术，可以分化宿主细胞和胶质母细胞衍生微泡，我们进一步证明：肿瘤微泡在胶质母细胞瘤患者血浆中的表达通常小于所有微泡的10%，以及这些肿瘤衍生微泡中大量异质性肿瘤标志物有表达。这些结果表明，单个微泡分析可能是鉴别罕见肿瘤微泡数量的必要手段，本文所用的单个囊泡分析技术可应用于微泡和外显子部分，而无需彼此分离。这些研究为使用单一的外泌体分析进行癌症诊断奠定了基础。

【洪新雨】

3.胶质母细胞瘤的肿瘤内DNA甲基化异质性：基于DNA甲基化分类的意义

Intratumor DNA methylation heterogeneity in glioblastoma: implications for DNA methylation-based classification 

Anna Wenger; Sandra Ferreyra Vega; Teresia Kling; Thomas Olsson Bontell; Asgeir Store Jakola ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 616–627, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz011

胶质母细胞瘤（GBM）的一个特征是肿瘤内和肿瘤间的细胞和分子异质性。这种变异性会导致抽样偏差和潜在的肿瘤从未来的靶向治疗中逃逸。肿瘤内基因在GBM中的表达存在差异，但关于表观遗传异质性的研究却很少。肿瘤内DNA甲基化的变异性将对诊断有影响，因为甲基化可用于肿瘤分类、亚型和临床使用的生物标记物O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化的测定。因此，我们旨在探讨GBM中肿瘤内DNA甲基化的异质性及其对诊断性能的影响。研究在12例胶质母细胞瘤患者中，每例肿瘤收集3到4次不同位置分离活检。我们进行了全基因组DNA甲基化分析并研究了肿瘤内变异。结果发现所有样本均被甲基化诱导突变为GBM-异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型（WT），但5个肿瘤的亚类不同。一些胶质母细胞瘤样本在肿瘤内的DNA甲基化差异高于肿瘤间的差异，许多胞嘧啶磷酸鸟嘌呤（CPG）位点（平均值：17000）在肿瘤内的甲基化水平不同。IDH突变患者MGMT甲基化状态不同。本研究证明肿瘤内DNA甲基化异质性是胶质母细胞瘤的一个特征。尽管通过甲基化分析，所有活检都被归类为胶质母细胞瘤IDH野生型突变，但同一患者的样本中指定的亚类不同。观察到的肿瘤内的异质性对于基于甲基化的生物标志物和将来对GBM患者分层的改善具有重要意义。

【洪新雨】

4.黑腹果蝇组蛋白H3.3-K27M突变有害作用的功能基因鉴定

Identification of genes functionally involved in the detrimental effects of mutant histone H3.3-K27M in Drosophila melanogaster 

Johannes Berlandi; Amel Chaouch; Nicolas De Jay; Isabel Tegeder; Katharina Thiel ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 628–639, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz021

进化保守组蛋白3（H3）变异体中的复发性特异性突变导致儿童高级胶质瘤（HGGS）发生，但对其下游效应知之甚少。本研究的目的是在一个转基因果蝇模型中鉴定与h3.3-k27m突变株有害作用相关的基因，h3.3-k27m是致死性中线高级别恶性胶质瘤的主要基因驱动因子。本研究中突变型和野生型组蛋白H3.3的表达是使用基于φc31的整合系统产生的。通过杂交表达h3.3-k27m的驱动菌株和194条表达短发夹RNA靶向基因的蝇系进行基因修饰筛选，根据它们在突变h3有害作用中的潜在作用选择这些基因。验证在蝇模型中与功能相关的基因的人类正位基因的表达与H3-K27M突变体人恶性胶质瘤一致。结果发现H3.3-K27M而非野生型H3.3的普遍表达和中线胶质特异性表达导致蛹致死、形态学改变，并降低H3K27ME3。17个候选基因的敲除将致死表型转移到发育后期。这些基因包括组蛋白修饰基因和染色质重塑基因以及调节细胞分化和增殖的基因。值得注意的是，其中一些基因在突变的h3-k27m突变的高级别胶质瘤中过度表达。在“癌组蛋白”介导的发病机制中，快速筛选、鉴定和确认相关靶点已被证明是提供新疗法的挑战和障碍。本研究的结果进一步证明了染色质修饰剂在H3.3-K27M的发生过程中的作用，并且验证了果蝇可以作为一个快速识别与H3.3-K27M突变有害影响相关基因的模型系统。

【洪新雨】

5.脑转移发生在深部脑及颞叶的几率更低

A low percentage of metastases in deep brain and temporal lobe structures 

Ted K Yanagihara; J Ricardo McFaline-Figueroa; Nicholas J Giacalone; Albert W Lee; Vikram Soni ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 640–647, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz023

脑转移（BM）患者的全脑放疗（WBRT）与神经认知下降有关。鉴于海马在学习和记忆中的关键作用，减轻全脑放疗的毒性集中在降低海马受照射的剂量。假设BM部位在大脑中不均匀分布，对于发生转移风险很低的区域在WBRT中可以避免额外的照射。

研究者在其中心对新诊断的BM患者勾画了2757个转移灶，并将其映射到包含55个解剖学亚单位的标准脑图谱上，将观察到的区域BM百分比与基于该区域体积的预期百分比进行比较。使用等效和单样本假设检验在来自两个独立机构的患者的验证队列中进行感兴趣区域（ROI）分析。结果显示脑干和双侧丘脑，海马，海马旁回，杏仁核和颞极（蓝色区域）具有在初始队列中具有4.83％的BM的累积风险。在157名患者中进行了验证，发现上述ROI发生BM的风险为4.1％，两组之间在统计学上相当（p<1×10-6，上限）。研究者认为几种关键的大脑结构发生BM的风险很低，研究规避上述ROI的WBRT可能减轻常规WBRT的毒性。

【席青松】

6.RANO针对脑膜转移治疗反应评估的建议缺乏可行性和临床实用性，应予修订

The RANO Leptomeningeal Metastasis Group proposal to assess response to treatment: lack of feasibility and clinical utility and a revised proposal 

Emilie Le Rhun; Patrick Devos; Thomas Boulanger; Marion Smits; Dieta Brandsma ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 648–658, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz024

神经肿瘤学反应评估（RANO）小组提出了用于评估软脑膜转移患者磁共振影像（MRI）发现的评分卡。为了探讨该评分系统的可行性，研究者对22例实体瘤脑膜转移的基线及治疗后随访的MRI进行了评分，由10名神经肿瘤学家和9名神经放射学家完成。评估者对包括治疗在内的临床数据不知情。使用Krippendorff alpha系数评估单个项目评估者之间的一致性。通过确定组内相关系数来评估数字参数（如基线和随访之间的变化得分以及总得分）在评估者之间的一致性。

大多数评估者使用评分卡时都遇到了应用说明问题。在基线或随访时的单项评级均未获得可接受的一致性系数α。其中对脊椎结节的评级一致性相对最好，而线性软脑膜增强和颅神经增强的一致性最差。神经放射学家中的不一致性不如神经肿瘤学家那么突出。在评估基线和随访之间的变化时，以及总评分也观察到高度变异性。

通过MRI评估脑膜转移的治疗反应仍然具有挑战性。因此，中心影像审查是临床试验不可或缺的。根据目前的结果，我们提出了一个新的、简化的评分卡，还需要使用本文所采用的类似方法进行验证。主要挑战是确定可衡量的与不可测量的靶病变，以及治疗反应变化的测量。

【席青松】

7.立体定向放射外科手术同步HER2靶向治疗可改善乳腺癌脑转移的客观反应

Stereotactic radiosurgery with concurrent HER2-directed therapy is associated with improved objective response for breast cancer brain metastasis 

Joseph M Kim; Jacob A Miller; Rupesh Kotecha; Samuel T Chao; Manmeet S Ahluwalia...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 659–668, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz006

表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者治疗后颅内复发率高，并且立体定向放射外科（SRS）治疗后颅内失败的几率也较高。假设SRS时同步应用拉帕替尼能够改善颅内病灶完全缓解率。

将2005-2014年新诊断的HER2扩增乳腺癌脑转移且接受SRS治疗的患者，根据拉帕替尼治疗时间分为2组。根据RECIST 1.1标准评估达到颅内完全缓解或进展的患者比例，以及有效率、新发脑转移和放射性脑坏死。研究期间，共有84名患者符合入选标准，共487个脑转移灶。在138个治疗疗程中，132个病灶（27％）采用了SRS同步拉帕替尼的治疗，而355个病灶（73％）采用单独SRS治疗。与单独使用SRS治疗的患者相比，同步拉帕替尼治疗的患者完全反应率较高（35％vs 11％，P = 0.008）。在每个病变的基础上，最好的客观反应率同步拉帕替尼组优于单独SRS组（中位数100％vs 70％减少，P <0.001）。同步拉帕替尼不增加2级放射性脑坏死的风险（同步拉帕替尼组为1.0％vs 单独SRS 3.5％，P = 0.27）。拉帕替尼对新发脑转移无保护作用（48％vs 49％，P = 0.91）。

此研究表明对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者，SRS同步拉帕替尼可改善颅内转移灶的完全缓解率。

【席青松】

8.IDH突变型胶质瘤首次复发后进展加速

Accelerated progression of IDH mutant glioma after first recurrence

Julie J Miller; Franziska Loebel; Tareq A Juratli; Shilpa S Tummala; Erik A Williams ...

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 669–677, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz016

IDH突变型胶质瘤由于无进展生存期和总生存期长，往往需要较长的随访才能确定药物疗效，因此目前相关靶向药物的临床试验仍具挑战。本研究对接受治疗的275名WHO II级和III级的IDH突变型胶质瘤患者进行回顾性分析，结果显示，在中位6.4年随访期间，共有44例（7.6％）死亡，149例（54.1％）出现首次进展（PFS1），PFS1中位时间为5.7年，OS为18.7年。作者同时观察到与先前研究一致的结果，即肿瘤级别、分子诊断及治疗与PFS1具有相关性。在首次进展期后的中位4.1年随访期间，79例出现第二次进展，其中位PFS（PFS2）加快到3.1年，明显短于PFS1的5.7年，表明这些肿瘤从惰性期退化为加速进展期。因此，本研究认为PFS2是OS的一种替代预后标志物，可作为研究IDH突变型胶质瘤复发情况下药物疗效的相关试验终点。

【林晓宁】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1.儿童脑肿瘤患者放疗后社会心理和认知功能的变化轨迹

Trajectories of psychosocial and cognitive functioning in pediatric patients with brain tumors treated with radiation therapy 

Victoria W Willard; Kristoffer S Berlin; Heather M Conklin; Thomas E Merchant

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 678–685, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz010

接受放疗（RT）的儿童脑肿瘤患者存在神经认知和社会心理晚期受损的风险，以往研究主要是在群体层面及孤立地检验这种影响效果。美国心理学专家在本研究中将350名患有脑肿瘤（颅咽管瘤、室管膜瘤、低级别星形细胞瘤、高级别星形细胞瘤）的儿童患者纳入RT的II期临床试验，他们完成了一系列神经认知评估，包括放疗前基线、放疗后6个月情况，然后每年复查，连续5年。次要分析侧重于放疗后认知结果（评估的智商、父母报告的注意力问题）和社会心理影响（父母报告的社会化和社会问题）。利用潜在生长曲线模型结果显示，评估的智商和社会化最好采用二次模型，而注意力和社会问题最好采用线性模型。生长混合模型则显示3级模型最适合智商和社会化，而2级模型适合注意力和社会问题。最终发现，大多数患者在治疗后随着时间的推移表现良好，但仍有一部分患者表现出显著的认知和/或社会心理问题，其中放疗前接受手术/化疗及诊断时更年轻的患者更可能表现出该方面的问题。本研究结果强调了脑肿瘤患儿放疗后功能的变化，并支持使用以人为本的分析技术来提高对功能的理解。

【林晓宁】

2.质子比光子放疗增加低级别胶质瘤患儿的假性进展风险

Increased risk of pseudoprogression among pediatric low-grade glioma patients treated with proton versus photon radiotherapy 

Ethan B Ludmir; Anita Mahajan; Arnold C Paulino; Jeremy Y Jones; Leena M Ketonen…

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 5, May 2019, Pages 686–695, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz042

假性进展（PsP）是放疗（RT）后高级别胶质瘤的一种公认现象，但在低级别胶质瘤（LGG）中的特征很差。本研究对1998年至2017年间的83例儿童LGG患者采用连续MRI扫描进行评估，当进展性病灶在没有治疗的情况下减少或稳定至少一年时，对PsP进行评分。其中32例患者（39％）接受基于光子的调强放疗（IMRT）治疗，51例（61％）接受质子束治疗（PBT），中位RT剂量为50.4Gy（RBE）（45-59.4Gy [RBE]）。结果发现整个队列中PsP的发生率高达37％，PBT治疗组的PsP发生率高于IMRT（45％vs 25％）。RT剂量越高（> 50.4 Gy [RBE]），PsP发生率相应越高（P = 0.016）。多变量分析同样证实RT模式（P = 0.03）和RT剂量（P = 0.01）对PsP发生率的独立影响。但无论RT模式如何，用RT治疗的小儿低级别胶质瘤患者的局部控制都很好。因此，鉴于PBT在小儿颅内肿瘤方面的应用不断增加，在评估PBT治疗第一年内LGG患者的RT反应时应考虑PsP。

【林晓宁】