自噬（autophagy）是一种高度守恒的生物代谢过程，在pHGG中上调，可促进肿瘤进展和逃避肿瘤细胞死亡。自噬与许多关键信号通路之间存在显著的相关性，其中许多通路在pHGG中发生失调。

——摘自文章章节

【Ref: Howarth A, et al. Brain Pathol. 2019 Apr 23. doi: 10.1111/bpa.12729. [Epub ahead of print]】

经历数十年的研究，小儿高级别神经胶质瘤（pHGG）治疗效果仍差，临床预后不佳。自噬（autophagy）是一种高度守恒的生物代谢过程，在pHGG中上调，可促进肿瘤进展和逃避肿瘤细胞死亡。自噬与许多关键信号通路之间存在显著的相关性，其中许多通路在pHGG中发生失调。英国朴茨茅斯大学脑肿瘤研究中心的 Alison Howarth等综述与pHGG自噬相关信号通路的研究进展及其作为靶标的治疗作用，结果发表在2019年4月的《Brain Pathology》在线上。

PI3K/AKT/mTOR信号通路与PTEN的调节作用：磷酸肌醇-3激酶（PI3K）信号传导网络分布广泛，调节细胞的多种生理活动，包括增殖、细胞存活和代谢。PI3K信号通路受到PTEN的负向调控。PTEN是重要的肿瘤抑制因子，在癌症中常发生突变。PTEN通过去磷酸化负向调节PI3K/AKT/mTOR通路，同时在pHGG中可观察到该通路被激活。在成人高级别胶质瘤中，PTEN常突变为“无活性”。pHGG患者的PTEN突变更罕见，常显示为杂合性缺失。占很高比例的pHGG肿瘤涉及PI3K信号传导途径，因此PI3K是具有吸引力的靶向治疗通路，特别是mTOR抑制剂。

mTOR对自噬活性的调节作用：在mTOR的上游，AKT通过TSC2促进mTOR信号传导，从而阻止TSC1/TSC2复合物形成，并使脑内富集的RAS同源（Rheb）抑制性失效。

DNA损伤应答反应（DNA damage response，DDR）：主要参与DNA损伤的识别和修复。自噬通过提供DNA修复所需物质，参与DDR的调节。因此，更全面地了解DDR在诱导和调节自噬中的作用，可能是提高pHGG放化疗敏感性的关键。

表观遗传对pHGG中DDR和自噬的调节和影响：pHGG中最常见的突变是氨基酸置换导致核心组蛋白H1和H3的变异，可见于K27（K27M）以及G34（G34R/V）残基。这些突变导致基因组的不稳定性和小儿肿瘤对治疗的抵抗。研究表明，DNA损伤信号、DDR和自噬调节在pHGG中存在关联作用。

pHGG中的生长因子信号通路与自噬：pHGG中受体酪氨酸激酶EGFR、PDGFR和VEGF的表达异常，以及RTK抑制后诱导自噬的发生，表明通过调节这些信号分子和自噬活性，可能具有对pHGG潜在的治疗作用。

自噬对放化疗的调节作用和自噬调控在pHGG中的临床应用：自噬已被证明对pHGG患者的放化疗有调节作用。在采用积极的多药治疗方案后，初诊患者和复发患者中自噬关键蛋白的表达确有差异。针对pHGG自噬的治疗的药物主要有mTOR抑制剂：雷帕霉素或雷帕洛格斯，包括西罗莫司、evirolimus和temsirolimus（表1）。

表1. 自噬治疗的临床试验资料。