神外资讯【中华神外】专栏，每周发布一篇精选文章，今天刊登的是，由首都医科大学附属北京天坛医院神经外科王新生教授在《中华神经外科杂志》2019年第二期“专家论坛”上发表的“特发性正常压力脑积水的外科治疗”，欢迎阅读。

特发性正常压力脑积水（idiopathic normal pres-sure hydrocephalus,iNPH）的典型临床表现为步态失调、认知功能障碍以及尿失禁（Hakim-Adams综合征）^[1]。iNPH可通过颅脑CT扫描或MRI显示，患者的脑脊液压力在正常范围内（7～24cm H₂O，1cm H₂O=0.000 98 kPa）^[2-3]。约50%的iNPH患者存在Hakim-Adams综合征，当患者仅出现其中一项或两项症状时，应结合其他临床表现和检查结果明确诊断。iNPH的发病率和患病率分别约为5.5/10万和22/10万，主要影响老年人群，为可逆性痴呆的病因之一^[4-5]。随着人群预期寿命的增长，预计患者群的数量会不断增加。有研究提示，该疾病的发生与高血压、脑血管疾病以及阿尔茨海默病存在一定关联^[5-6]。

iNPH的临床治疗方案主要有三种：保守治疗、脑室-腹腔（ventriculo-peritoneal,V-P）分流术以及神经内镜下第三脑室底造瘘术（endoscopic third ventriculostomy,ETV）。多项研究显示，外科手术对于该疾病的治疗效果明显，可改善患者的预后。予保守观察的患者其症状可能在稳定期后逐渐加重，症状自行缓解的情况少见。因此，近年来保守治疗方案已不再被推荐^[7]。上述两种手术治疗方案中，通过V-P分流术置入可调压阀门被认为是有效的经典治疗方案。随着ETV技术的逐渐成熟，以及考虑到ETV在微创方面相对于V-P分流术的优势，ETV能否替代V-P分流术治疗iNPH，是该疾病诊疗领域一直热议的话题^[8]。此外，以V-P分流术治疗iNPH时，采用何种类型的压力阀门最为有效，也是被关注的重要问题。

一、V-P分流术和ETV的治疗效果评价

iNPH被认为是一种交通性脑积水，因此V-P分流术为全球范围用于治疗iNPH的最常用方法，而ETV治疗该疾病的机制一直被质疑^[4，9]。同时，为了解决虹吸效应引起的过度引流，V-P分流术的控制装置也在不断改进。目前常用的控制装置包括抗虹吸装置（定压阀门）、可调压阀门以及控流阀门三种^[10-11]。然而，V-P分流术的缺点亦较明显。人工材料的植入（常为终身性植入）给患者带来诸多不便；同时，V-P分流术后常出现并发症，如感染、分流管阻塞以及过度引流等，后续的治疗较为困难^[12-15]。英国的一项研究显示，成人脑积水分流术后5年内，有22%的患者需接受二次手术^[16]。相比而言，ETV术后并发症的发生率较低，而且更易控制。因此，若ETV与V-P分流术的长期预后相当，而前者长期并发症的发生风险更低，则对于并发症高发的老年人群而言，ETV具有明显的优势^[13-14,17]。iNPH的发病机制尚不明确，对于是否存在动脉硬化等病理生理因素引起脑脊液吸收能力的下降，目前仍有争议。因此，采用ETV治疗iNPH虽然在一些病例中获得良好的效果，但该治疗的理论依据仍不够充分。

迄今为止应用ETV治疗iNPH的较大样本的研究尚不多见。Gangemi等^[18]于2008年发表的一项多中心回顾性研究在神经外科领域引起了较大的争议。该研究显示，在至少2年的随访期内，110例iNPH患者的ETV治疗成功率为69.1%，且手术成功与否与年龄或脑室的大小并无相关性。手术过程中，造瘘后正常脑搏动的再现以及能观察到第三脑室底部运动与良好的手术效果相关。另外，出现步态失调这一临床症状即开始进行治疗，则患者的神经功能改善率更高。共7例（6.4%）患者发生并发症，4例（3.6%）需行第二次内镜手术治疗。因此，该团队认为，ETV是治疗iNPH有效、安全的选择。然而，这项研究受到其他中心研究人员的质疑。其最主要的问题是在纳入的病例中，可能存在部分继发性正常压力脑积水患者。此外，该研究中采用的术前功能评价方法为预测性颅内压监测，而非临床广泛使用的脑脊液放液试验（Tap试验）^[7]。2013年一项V-P分流术和ETV的比较研究发现，采用ETV的患者在围手术期的病死率和并发症的发生率更高^[15]。不同研究机构得出的结果相互矛盾，需进行随机对照试验研究进一步验证。

作为治疗iNPH的最常用方法，V-P分流术的有效性为33%～90%^[11,19-21]。有效性结论的较大差异主要来自不同研究中患者选择的差异和评价患者改善情况标准的差异。约6%的患者术后会出现严重的并发症（严重的术中出血、硬膜下血肿、神经功能缺损、癫痫、心律失常、下丘脑功能障碍、脑脊液漏、感染等）^[22]。Pujari等^[20]回顾性分析55例正常压力脑积水患者V-P分流术后至少3年的随访结果，发现高达53%的患者需再次手术治疗。尽管需再次手术，但长期来看患者的临床症状有明显改善。

既往惟一比较V-P分流术和ETV治疗效果的随机临床队列研究来自Pinto团队^[7]，他们在影像学指标和临床症状的改善情况方面进行了比较后发现，iNPH的两种治疗方案各有优势。就治疗获益率方面，V-P分流术较ETV显示出更大的优势（76%对比50%）。然而，V-P分流术在并发症方面明显不足。采用V-P分流术治疗的病例组中，19%的患者出现并发症（硬膜下血肿），而ETV组无一例发生硬膜下血肿。值得注意的是，该研究中使用的是定压阀门^[7]。

二、定压阀门、可调压阀门以及控流阀门的应用效果评价

V-P分流术手术可选择使用定压阀门、可调压阀门以及控流阀门。它们控制脑脊液流动的机制并不相同。在定压阀门的使用中，当颅内压达到固定值时，脑脊液流过分流管。采用可调压阀门时，根据患者的症状对控制脑脊液是否流动的阈值进行调整，可为每例患者实现最充分的压力。在采用控流阀门时，无论压力如何，脑脊液流量均保持稳定。可调压阀门和控流阀门涉及更先进的技术和更高的费用，因此不同研究中可能根据患者的具体情况应用不同种类的压力阀门^[19-21]。

虽然正常压力这一概念表示脑脊液压力正常，但实际上脑脊液压力较正常平均值仍存在间歇性变化。通过对iNPH患者的硬膜外监测定性评估显示，Lundberg B波高达50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），而且主要发生于夜间。这些波形反映了脑脊液产生、循环以及吸收的动态过程，也反映了脑顺应性存在异常^[3,5]。但是，通过硬膜外压力监测装置评估脑室、脑池中的液体压力，其准确性尚有待进一步证实。迄今鲜见采用脑室内压力装置持续评价iNPH患者的脑室内液体压力变化的研究报道。

相比定压阀门，可调压阀门引流系统中的压力可根据患者的症状进行调整，从而最大程度地改善并发症，避免由虹吸效应引起的过度引流。因此，越来越多的临床研究使用可调压阀门治疗iNPH，该阀门可多至十余档压力调节。在关于iNPH的大样本回顾性分析中发现，使用可调压阀门治疗脑积水患者有效，其症状缓解和长期耐用性方面比较满意，83%的患者术后病情得到改善^[22]。

有研究比较了定压阀门与可调压阀门的治疗效果。研究表明，定压阀门的使用效果良好，但由于可能发生过度引流，导致其并发症的发生率较高。而有研究同时显示，对于可调压阀门，重新设置阀门压力并不能使需手术干预的病例数量减少^[22]。考虑到iNPH患者脑脊液的平均压力在正常范围内，有学者认为理想的压力阀门应针对脑脊液的流量而非压力，故而控流阀门更合适iNPH患者。然而，迄今尚无比较、明确这些不同压力阀门治疗效果的随机临床试验，可调压阀门仍被认为是iNPH的治疗金标准^[9]。值得注意的是，不同种类的阀门费用差异较大，而关于iNPH治疗方案的社会经济学成本效益目前未见报道。

三、影响研究结果差异性的相关因素

iNPH的治疗目的主要是为恢复和改善患者的功能状态。患者是否应接受手术取决于其术后功能改善的可能性。因此，神经外科临床研究的目标是尽可能发现和应用可在术前帮助预测患者预后的临床指标。目前，对于诊断iNPH和预测患者的预后，尚无单一临床指标达到100%有效。术后功能改善的有利指标包括：步态障碍早期发生和少于6个月的症状发作史。术后功能改善不良的临床因素包括：疾病发作后未出现步态变化，或出现早发性痴呆、轻至重度痴呆、痴呆超过2年、弥漫性脑萎缩以及严重的脑白质损害^[10,15,19]。

iNPH的病理生理学机制尚不完全清楚。一个被广泛接受的理论是静脉的顺应性下降，蛛网膜颗粒中脑脊液的循环和吸收障碍，其主要发生在额部、基底核区以及丘脑等。此外，很多疾病表现出与经典正常压力脑积水三联症相同的症状，也可能被不慎纳入研究，导致不同研究入组对象和研究结果的差异性^[4，9,13]。

目前，针对iNPH手术治疗效果的研究大部分为回顾性研究，其证据级别多为Ⅱ～Ⅳ级。此外，在较大规模的研究中，不同iNPH患者可能存在临床病理生理学机制上的差异。患者群本身的异质性可能是不同研究采用相同的治疗方法却得到差异性治疗效果的原因。前期的研究在队列设计、纳入标准、临床症状评价、影像学评价以及研究结果等方面均存在差异^[3,7]。这些研究也从侧面说明，针对iNPH的研究面临的混杂因素较多，难以实现严格的临床混杂因素控制。同时，由于不同国家和地区的社会经济和文化水平的差异，不同类型分流管的选择偏倚也是不可忽视的影响结论的因素。

总之，iNPH的诊断和有效治疗是当前神经外科医生面临的挑战。针对iNPH的治疗方案主要包括V-P分流术和ETV。比较这两种方案治疗效果的临床队列研究尚不多见。目前的研究表明，V-P分流术仍是针对iNPH治疗的优选方案。可调压阀门相比定压阀门表现出一定的优势，而控流阀门的临床效果尚不确定。ETV在部分病例中可改善其功能，但因缺乏能够预测ETV可能优于V-P分流术效果的临床指标，ETV可作为存在V-P分流术禁忌或实施困难时的次要选择。

参考文献