【Ref: Bayerl SH，et al. J Neurosurg. 2019 Jan 25:1-8. doi: 10.3171/2018.9.JNS173085.】

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者的治疗始终是危重症医学中一项要求极高的挑战。急性期以后，延迟性血管痉挛和迟发性脑缺血已被确认为aSAH后二次发病和死亡的主要因素。事实上，迟发性脑缺血是临床预后不佳的主要院内预测因素之一。迄今为止，尽管做了各种努力，钙通道拮抗剂尼莫地平仍然是唯一被批准用于改善aSAH发病预后的药物。然而，目前给药方法提供的疗效不佳，并在许多患者中引起剂量限制性低血压。而且，它必须每天肠内给药六次。在临床中经常发生由于平均动脉压的变化导致尼莫地平药物剂量减少或停止，并且可能与不利的临床预后相关。最近的研究表明局部给予基底动脉血管活性药物，可能是克服血管痉挛和改善aSAH患者预后的一种选择性和有效的方法。手术植入尼卡地平缓释颗粒已表明可以降低脑血管痉挛和迟发性缺血损伤的发生率，并可改善严重aSAH的临床预后。最重要的是，尼卡地平除了血管舒张作用外，还具有抗神经炎症特性。由于炎症反应可以引起aSAH的继发性脑损伤。因此，尼卡地平可能在aSAH的治疗中发挥多因素的疗效。

来自德国柏林大学夏利特大学医医学中心神经外科的Simon H. Bayerl教授测试了一种新型局部尼卡地平缓释给药系统（NicaPlant，BIT Pharma公司），该系统含有两种可完全降解的聚合物，用于持续释放钙通道阻滞剂尼卡地平。结果于2019年1月在线发表在《Journal of Neurosurgery》上。

在21天的时间段内使用人工脑脊液进行溶解实验来表征体外释放动力学，该制剂中使用的用于维持尼卡地平释放的辅料是两种完全可降解的聚合物混合物。建立C57BL/6小鼠的慢性颅窗，并将NicaPlant切片置于暴露的脑血管系统附近。植入后第3天和第7天立即进行荧光视频显微镜检查，通过计算机辅助分析来量化动脉和静脉的血管直径、血管通透性、血管形态和白细胞-内皮细胞相互作用，使用免疫荧光染色来分析炎症反应和神经元改变。

尼卡地平在体外显示出几乎线性的释放曲线，第15天释放量约为80％，第21天完全释放。体内荧光视频显微镜显示由于血管扩张，NicaPlant组的动脉血管直径显着增加(21.6 ± 2.6 µm VS 17.8 ± 1.5 µm in controls，p < 0.01)，证明了植入物的血管活性，而静脉直径不受影响。通过在荧光显微镜下对比荧光染料的外渗来验证血管扩张对血管渗透性没有任何影响。另外，植入后没有检测到白细胞-内皮细胞相互作用的增加，组织学分析未显示任何小胶质细胞激活或聚集，没有观察到神经元结构的变化。

图1. NicaPlant在37℃ aCSF中的尼卡地平的体外释放曲线。通过测量时间点释放的累积量与实际药物负荷的百分比来计算。

图2. NicaPlant和安慰剂颗粒植入C57BL / 6小鼠后的慢性颅窗制备。A：NicaPlant颗粒（切成片用于植入）。B：慢性颅窗制备后，将NicaPlant切片（箭头）置于大脑皮质上。C：3天后应用NicaPlant切片（箭头）的慢性颅窗。D：植入后7天具有部分再吸收的NicaPlant切片（箭头）的慢性颅窗。E：安慰剂颗粒。F：慢性颅窗制备后，将安慰剂（箭头）置于大脑皮质上。G：3天后应用安慰剂（箭头）的慢性颅窗。H：植入后7天，具有部分再吸收的安慰剂（箭头）的慢性颅窗。

图3. Nica组C57BL / 6小鼠皮质微血管的活体荧光图像（NicaPlant植入后）、安慰剂组（植入安慰剂颗粒切片后）和对照组注射FITC葡聚糖（用于血管成像）和罗丹明6G（用于成像白细胞）。代表性IEFVM屏幕截图（A）对照组（左）动脉较小，口径不同（箭头）；相形之下，Nica组（右），动脉扩张，没有口径波动（箭头）。与对照组和安慰剂组的动脉相比，NicaPlant植入后3和7天，血管直径的定量显示皮质动脉的直径显着增加（B）。静脉直径（C）在所有组中相同并且没有增加。IEFVM（D）表明，Nica组（左侧）显示皮质小静脉（箭头）而没有增加白细胞-内皮细胞的相互作用（右，箭头）。（E）白细胞的定量和渗透指数（血管内/血管外的对比增强）显示NicaPlant在3天和7天后没有白细胞-内皮细胞相互作用或血管渗漏的影响（F）。

图4. C57BL / 6小鼠的Nica组、安慰剂组和对照组免疫荧光染色；DAPI染色后的细胞核（蓝色），Iba1阳性细胞（常驻小胶质细胞，红色）和NeuN阳性细胞（神经元，绿色）。皮质（A），海马（B）和纹状体（C）免疫荧光染色显示Iba1阳性细胞的正常分布，其代表无活性的驻留小胶质细胞，对照组、安慰剂组和尼卡组之间无差异。（D）免疫荧光染色的定量分析表明在NicaPlant植入后没有增加小胶质细胞的活化或聚集。皮质（E），海马（F）和纹状体（G）免疫荧光染色显示对照组、安慰剂组和尼卡组之间NeuN阳性细胞的数量和分布没有差异。（H）免疫荧光染色的定量分析表明三组中神经元数量没有差异。

在3周的观察期内，NicaPlant在体外持续释放尼卡地平，并且体内试验验证了血管活性和无毒性。这种新型尼卡地平给药系统在蛛网膜下腔的局部应用是一种非常有前景的工具，可以避免全身副作用的同时改善患者的预后。