癫痫是颅内病变（如肿瘤、发育异常等）常见的伴随症状^[1-3]，甚至为部分患者的首发症状和就诊原因。在良性颅内肿瘤中，胚胎发育不良性上皮肿瘤、神经节细胞胶质瘤是引起癫痫最常见的肿瘤病变。脑膜瘤是临床最常见的引发癫痫的良性颅内肿瘤，约占1/3^[4-5]，部分脑膜瘤患者以癫痫为首发症状，其发生率约为26%～31%^[6-7]。本文拟通过分析267例脑膜瘤患者的临床资料，探讨脑膜瘤继发癫痫的预测因素并随访其手术预后，以期为该病的临床诊治提供依据。

资料与方法

1. 临床资料：

回顾性分析2015年1月至12月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科收治的脑膜瘤患者的临床资料。

病例纳入标准为：

（1）术后组织病理学诊断为脑膜瘤；

（2）病历、术前评估、神经影像学数据以及手术记录完整。

排除标准为：

（1）颅内其他部位或其他中枢神经系统疾病患者；

（2）术前已行手术治疗、化疗或伽玛刀等放射治疗。

根据病历记录患者的年龄、性别、既往史、体格检查结果以及神经影像学表现等。术前出现1次癫痫发作即诊断为脑膜瘤继发癫痫，术后5个月以上无癫痫发作即认为癫痫发作消失。共纳入267例患者，其中男93例，女174例；年龄为（39.5±3.4）岁，其中＜45岁者90例；病程为（8.0±0.8）个月。43例患者术前出现神经功能缺损症状，其中出现运动功能缺损26例，感觉功能缺损17例，言语功能缺损8例。46例患者（17.2%）术前有继发癫痫发作，根据回顾检索病例资料以及视频脑电图结果，局灶性发作15例，全面强直-阵挛性发作22例，失神发作3例，失张力发作1例，余5例患者的癫痫发作表现未能详细描述。

2. 影像学资料：

所有患者术前均行头颅MRI检查。观察并详细记录肿瘤的侧别、部位、大小（如为多发脑膜瘤则以最大肿瘤的直径计算）、是否多发、是否伴有瘤周水肿（MRI上表现为肿瘤周边无强化的T1WI低信号或等信号、T2WI高信号区域）、是否伴有脑积水或是否累及皮质结构等特征。在脑膜瘤部位的评估中，将中央区+运动前区+辅助运动区（supplementary motor area，SMA）以及中央后沟邻近顶叶（仅指跨中央后沟的脑膜瘤）定义为围中央区（perirolandic area）脑膜瘤。肿瘤位于左侧117例，位于右侧86例，位于中线或双侧64例。肿瘤主要位于围中央区者共76例，位于前额叶（不包括中央区和SMA）40例，颞叶47例，顶叶26例，枕叶27例，岛叶2例，脑室内13例，多脑叶36例。肿瘤的最大直径＞4 cm 111例，≤4 cm 156例；肿瘤多发13例，单发254例；伴有瘤周水肿63例；8例患者MRI存在脑积水表现，肿瘤累及皮质239例（表1）。

表1. 影响267例脑膜瘤患者继发癫痫发作的单因素分析结果

3. 治疗方法和随访：

所有患者均行手术切除肿瘤，病理学诊断以世界卫生组织（WHO）（2007）标准Ⅰ～Ⅳ类法分级^[8]为依据。术后对患者的癫痫预后进行电话或门诊随访。

4. 统计学方法：

对可能与脑膜瘤继发癫痫发作相关的因素进行分析，采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，计数资料以例数和百分比表示。所有描述性数据使用t检验、Mann-Witney U检验、χ2检验或Fisher’s确切概率法进行分析。脑膜瘤术前癫痫的预测因素采用单因素分析方法，如P＜0.10，则将该变量纳入多因素Cox比例风险模型进一步分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 病理学结果：

病理学检查结果提示，纤维型脑膜瘤51例，内皮型51例，过渡型（混合型）27例，沙砾型3例，血管瘤型8例，微囊型2例，移行型68例，非典型性12例，间变性（恶性）2例，其余43例可能因取材不佳未能诊断分型。WHO Ⅰ级239例，Ⅱ级25例，Ⅲ级3例。

2. 随访结果：

213例患者获随访，平均随访（24±13）个月；其余54例失随访。46例（17.2%）术前继发癫痫的患者中，37例（80.4%）术后无发作。

3. 单因素分析结果：

脑膜瘤位于围中央区皮质（P＜0.01）、男性（P=0.01）、青年患者（＜45岁，P＜0.01）以及伴有脑积水（P＜0.01）与脑膜瘤术前癫痫相关，而吸烟或饮酒史、脑膜瘤的病程、术前是否有神经功能缺损症状、肿瘤的最大直径、肿瘤是否多发、肿瘤是否累及皮质、是否伴有瘤周水肿以及肿瘤的WHO分级与术前继发癫痫可能无关（均P＞0.05,表1）。

4. 多因素Cox比例风险模型分析结果：

影响脑膜瘤术前癫痫发作发生的独立因素包括脑膜瘤位于围中央区皮质（HR=2.21,95%CI：1.23～3.97，P=0.008）以及青年患者（＜45岁）（HR=2.03,95%CI：1.11～3.68，P=0.021）。而肿瘤是否累及皮质、是否伴有脑积水以及性别并非脑膜瘤术前继发癫痫的独立危险因素（均＞0.05,表2）。

讨论

本研究结果显示，267例脑膜瘤患者中，46例有术前继发癫痫发作，其发生率为17.2%，与其他文献报道结果（15.2%～30.3%）相似^[9-12]。

表2. 影响267例脑膜瘤患者继发癫痫发作的多因素分析结果

单因素分析结果显示，脑膜瘤位于围中央区皮质、男性患者、青年患者（＜45岁）以及伴有脑积水与脑膜瘤术前继发癫痫有关；而多因素Cox比例风险模型分析结果显示，仅脑膜瘤位于围中央区皮质以及青年患者提示有脑膜瘤术前继发癫痫的可能。

脑膜瘤为最常见的颅内肿瘤之一，从临床和组织病理学角度多为良性^[13-14]。其肿瘤发展缓慢，往往能提供较长的代偿时间，早期难以发现^[15]。然而，部分脑膜瘤患者可伴有不同程度的并发症^[16]。癫痫是脑膜瘤患者常见临床症状之一，其继发癫痫的可能机制包括：

（1）肿瘤位于功能区（如支配语言、运动、情感区域）；

（2）局部微环境的变化导致神经兴奋性改变；

（3）肿瘤的生长浸润和瘤周水肿可挤压局部脑组织，或肿瘤浸润破坏脑组织，使得原有的神经网络结构被破坏，导致功能区皮质的组织结构和生理功能发生改变^[17-18]。

对本组资料的统计学结果显示，相对于其他脑区，脑膜瘤位于围中央区皮质可增加癫痫发作的风险，这与既往研究的结论一致^[12]。究其原因，可能为其他脑区脑膜瘤实体或瘤周水肿大多仅影响“沉默”脑区，虽可出现痫样改变，但并不引起临床症状，故而易被忽视；而中央区脑膜瘤能够诱发明显的癫痫发作症状（包括运动、感觉功能的变化等）而被发现^[19]。此外，皮质电刺激相关研究显示，运动皮质电刺激较其他脑区更易诱发癫痫发作，提示运动区皮质的癫痫发作阈值低于其他脑区^[20]。

本研究的单因素分析结果表明，男性脑膜瘤患者更易继发癫痫发作，该结果与Xue等^[12]的研究结论一致,其原因可能与男性患者的疼痛耐受阈值较高，而就诊意愿相对较低，从而使病程延长，导致肿瘤对正常脑组织以及致痫网络的影响较大有关。一篇纳入大样本（4709例）的Meta分析^[5]显示，29.2%的脑膜瘤患者其临床表现为癫痫发作，并且研究显示，男性、无头痛症状、瘤周水肿以及肿瘤并不位于颅底为脑膜瘤继发癫痫的危险因素，切除肿瘤可有利于患者术后无癫痫发作（无发作率约为70%），而且无需预防性使用抗癫痫药。另外，有学者认为，术前无头痛症状患者的癫痫发作发生率为有头痛症状患者的2倍^[12,21]，其可能的原因是头痛为主要症状的脑膜瘤患者会更早地求医就诊，能够及时发现病灶并进行早期干预，因而肿瘤对致痫网络的影响更小。

考虑到本组脑膜瘤患者中未成年者的数量较少，本研究以45岁作为青年患者和中老年患者的分界线进行分析。通过对本组资料的统计学分析发现，＜45岁的青年患者比中老年患者脑膜瘤继发癫痫的发生率更高。笔者推测可能有以下几个原因：

（1）青年患者的大脑皮质兴奋性相对较高；

（2）青年患者大脑的神经元突触分支更加密集，神经连接更加复杂，癫痫电发放更加广泛^[22]；

（3）青年患者的大脑血供丰富，糖代谢活跃，使肿瘤生长较快以及促使肿瘤分泌化学物质，改变局部微环境，从而导致癫痫的发生^[23]；

（4）中老年患者多有脑萎缩，肿瘤生长有足够的容积代偿，相对于青年患者而言，肿瘤对大脑皮质的物理压迫较小。

有文献报道，瘤周水肿液体可能含有大量谷氨酸，并引起神经的兴奋性和致痫性增加，从而导致癫痫发作^[7]。然而，本研究中，并未发现瘤周水肿与继发癫痫发作有关，这可能与患者的个体差异有关。另外，本研究并未量化评估水肿范围和程度以进行更直观的分析。对于肿瘤侧别作为预测因素的研究尚无定论^[21]，而且体积较大的肿瘤可能会压迫周围脑组织或刺激邻近皮质从而引起癫痫发作^[12]。但是，本研究结果显示，肿瘤的大小对于继发癫痫发作的发生并无影响，可能肿瘤的致痫性并不仅仅取决于肿瘤的大小，还与瘤周水肿、肿瘤侵袭以及邻近皮质神经元的结构、功能继发改变情况有关。

本研究表明，多数术前继发癫痫的脑膜瘤患者（80.4%，37/46）行肿瘤切除术后癫痫症状未再出现，但不能忽视部分患者（19.6%）术后仍有癫痫发作，这可能与肿瘤未能完全切除、局部水肿、致痫网络的形成、术后存在软化灶或局部血脑屏障的破坏密切相关^[24]，还可能与患者同时伴有局灶性皮质发育不良或海马硬化^[25]有关。对于脑膜瘤术前继发癫痫的患者，切除术后应严格按照《颅脑疾病手术后抗癫痫药物应用的专家共识（试行）》^[26]相关原则进行管理，并且在脑电图监测、评估的情况下减停抗癫痫药物，如头皮脑电显示仍有显著的癫痫放电，则高度提示癫痫复发的可能，此时应延长抗癫痫药物的使用。

综上，对于颅内脑膜瘤患者的治疗, 应全面评估患者的病情，衡量术前癫痫的发作风险，对癫痫发作危险因素进行针对性的预防和处理。单纯脑膜瘤切除可有效减少术后癫痫发生,提高患者的生存质量。

参考文献